• Ешқандай Нәтиже Табылған Жоқ

ИНСУЛИНРЕЗИСТЕНТТІЛІК ПЕН МАЙ АЛМАСУЫНЫҢ ЖӘНЕ РЕНИН – АНГИОТЕНЗИН – АЛЬДОСТЕРОН ЖҮЙЕСІНІҢ ГЕНДЕР

ПОЛИМОРФИЗМДЕРІНІҢ ӨЗАРА БАЙЛАНЫСЫ: ӘДЕБИЕТКЕ ШОЛУ

Айжан Т. Шаханова1, http://orcid.org/0000-0001-8214-8575 Нурлан Е. Аукенов2, http://orcid.org/0000-0002-3163-2997 Алма У. Нуртазина3, http://orcid.org/0000-0002-9737-4003 Тунгышхан Е. Шаханов4, http://orcid.org/0000-0002-8698-7541 Дана к. Кожахметова5, http://orcid.org/0000-0002-8367-1461

1 Ішкі аурулар пропедевтика кафедрасы, КеАҚ «Семей медициналық университеті», Семей қ., Қазақстан Республикасы;

2 ҚР ДМ Ғылым мен адами ресурстар департаментінің ғылым мен жаңа технологиялар басқармасы, Нұр-Сұлтан қ., Республика Қазақстан;

3 Ғылым мен клиникадағы инновация департаменті, 4 Факультеттік терапия кафедрасы, 5 Ішкі аурулар пропедевтика кафедрасы, КеАҚ «Семей медициналық университеті»,

Семей қ., Қазақстан Республикасы;

Кіріспе: Жиынтығы метаболизмдік синдром деп аталатын, жүрек-қан тамыр ауруларының және асқынуларының даму қаупін жоғарлататын қауіп факторларына инсулинрезистенттілік, дислипидемия, құрсақтық семіздік және артериялық гипертензия жатады. Осы қауіп факторларының өзара қарым-қатынас себептері зерттелуде және осы өзара қарым-қатынаста гендер полиморфизмдерінің рөлі соңғы орында емес.

Мақсаты: Метоболизмдік синдром мен артериялық гипертензия кезінде инмуслинрезистенттілік дамуының молекулярлы – генетикалық негіздері бойынша әдебиеттерді іздестіру.

Мәліметтер мен әдістері: Әдебиеттерді іздестіру PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Scopus (https://www.scopus.com/), Ebscohost (https://search.ebscohost.com/), Medline (https://www.nlm.nih.gov/), The Сocrane Library (http://www.cochranelibrary.com/), SpringerLink (https://link.springer.com/), Web of Knowledge (Thomson Reuters) (https://login.webofknowledge.com), Параграф Медицина (https://prg.kz/medicine_info), ScienceDirect (https://www.sciencedirect.com/) базаларында жүргізілді. Іздестіру тереңдігі 1998 мен 2019 жылдар аралығында жүргізілді. Әдебиетті қосу критерийлері: үлкен популяцияларда жүргізілген, рандомизирленген мен когортты зерттеулер туралы есептер; ағылшын, орыс тілдеріндегі мақалалар. Қосымша осы тақырыптағы мақалалардың жүйелі шолулар мен мета – анализдері кіргізілді. Әдебиетті кіргізбеу критерийлеріне жатты: жеке оқиға мен оқиғалар сериясын сипаттаған мақалалар, 1998 жылдан бұрын шыққан мақалалар, дәлелі базасы жоқ

материалдар, баяндамалардың резюмелері, тезистер және газет мақалалары. 98 әдебиеттік қайнардан ағылшын тіліндегі 56 мақала осы мақаланың анализдік материалы ретінде алынды.

Нәтижелері: Мақалаларды шолу барысы кез-келген ген полиморфизмінің болуы фенотиптік белгі бермеуі мүмкін, бұл жерде осы гендердің фенотиптік көріністеріне әсер ете алатын ген – ген өзара қарым-қатынасы маңызды.

Қорытынды: осы қызықты да, маңызды гипотезаны мұқият және нақты зерттеу кең тараған күрделі аурулардың себептерін анықтауда пайдалы болуы мүмкін және адамның күрделі ауруларына жауапты гендерді зерттеуде күшті әсер көрсетуі мүмкін.

Түйінді сөздер: инсулинрезистенттілік, метаболизмдік синдром, артериялық гипертензиясы, гендер полиморфизмдері, ренин –ангиотензин – альдостерон жүйесі, жүрек – қан тамыр аурулары.

Библиографическая ссылка:

Шаханова А.Т., Аукенов Н.Е., Нуртазина А.У., Шаханов Т.Е., Кожахметова Д.К. Взаимосвязь инсулинорезистентности и полиморфизмов генов липидного обмена и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Обзор литературы // Наука и здравоохранение. 2019. 4 (Т.21). С. 50-59.

Shakhanova A.Т., Aukenov N.E., Nurtazina A.U., Shakhanov T.E., Kozhakhmetova D.K. Interrelation of insulin resistance and polymorphisms of genes in lipid metabolism genes and renin-angiotensin-aldosterone system. Literature review. Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2019, (Vol.21) 4, pp. 50-59.

Шаханова А.Т., Аукенов Н.Е., Нуртазина А.У., Шаханов Т.Е., Кожахметова Д.К. Инсулинрезистенттілік пен май алмасуының және ренин – ангиотензин – альдостерон жүйесінің гендер полиморфизмдерінің өзара байланысы.

Әдебиетке шолу // Ғылым және Денсаулық сақтау. 2019. 4 (Т.21). Б. 50-59.

Введение

Инсулинорезистентность, дислипидемия, абдо- минальное ожирение и артериальная гипертензия являются факторами риска, совокупность которых называется метаболическим синдромом. Наличие метаболического синдрома повышает риск как развития сердечно-сосудистых заболеваний, так и фатальных осложнений у пациентов с имеющимися болезнями системы кровообращения. Взаимосвязи перечисленных факторов риска имеют высокую актуальность, и роль полиморфизма генов в этой взаимосвязи играет не последнюю роль.

Как правило, избыток жира в организме чаще связывается с метаболическими нарушениями, чем с высоким уровнем мышечной массы. Жировая ткань в настоящее время рассматривается как ключевой орган, определяющий судьбу избыточных пищевых липидов, который может определить, будет ли поддерживаться гомеостаз организма (метаболически здоровое ожирение) или возникнет состояние воспаления или резистентности к инсулину с вредными последствиями сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение, особенно висцеральное ожирение, также вызывает различные структурные адаптации, изменения в структуре и функциях сердечно-сосудистой системы.

Жировая ткань теперь может рассматриваться как эндокринный орган, организующий важные взаимодействия с жизненно важными органами и тканями, такими как мозг, печень, скелетные мышцы, сердце и кровеносные сосуды. Таким образом, для определения общего риска для здоровья пациента и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при избыточном весе и ожирении качество и функция жировой ткани столь же важны, как и её количество [3].

Rankinen T. с соавторами (2015) в своих исследованиях провел кластеризацию факторов риска ожирения, ИБС и ССЗ. Было показано, что существует генетический плейотропизм между характером жировых

отложений и распространенностью факторов риска ССЗ, т.е., один ген влияет на несколько фенотипических признаков [44]. Авторы предполагают, что для углубленного изучения риска ССЗ нужна кластеризация факторов с точки зрения оценки вариантов ДНК, генов, путей и мишеней их действий, и считают, что такие исследования, возможно, могли бы использовать основанные на GWA (Genome-Wide Association) данные для установления эффекта взаимодействия между геном и окружающей средой с помощью плейотропных локусов ССЗ.

Цель: Обзор литературы, посвященной молекулярно-генетическим основам развития инсулинорезистентности при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии.

Материалы и методы: Поиск источников проводился в базах PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Scopus (https://www.scopus.com/), Ebscohost (https://search.ebscohost.com/), Medline (https://www.nlm.nih.gov/), The Сocrane Library (http://www.cochranelibrary.com/), SpringerLink (https://link.springer.com/), Web of Knowledge (Thomson Reuters) (https://login.webofknowledge.com), Параграф Медицина (https://prg.kz/medicine_info), ScienceDirect (https://www.sciencedirect.com/). Глубина поиска составила 20 лет: с 1998 по 2019 годы.

Критерии включения: отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; мета-анализы и систематические обзоры;

статьи на английском, русском языках.

Критерии исключения: статьи, описывающие единичные случаи и серии случаев; материалы, опубликованные ранее 1998 года, материалы, не имеющие доказательной базы, резюме докладов, тезисы и газетные статьи.

Из 98 литературных источников 56 англоязычных статей были отобраны в качестве аналитического материала для данной статьи.

Результаты

Резистентность к инсулину – одно из основных метаболических нарушений при ожирении, она является ключевым фактором в этиологии целого ряда заболеваний, в первую очередь - сахарного диабета 2- го типа [47]. При ожирении вследствие хронического воспаления жировой ткани происходит сдвиг на гомеостатическом уровне, приводящий к ИР и нарушенному гомеостазу глюкозы.

Связывание инсулина с его рецептором в печени, скелетных мышцах и жировой ткани обычно приводит к активации каскада внутриклеточных сигнальных путей, которые приводят к тканеспецифическим ответам. В печени инсулин ингибирует выработку глюкозы, способствует усвоению глюкозы скелетными мышцами и подавляет липолиз в жировой ткани. Следовательно, ИР приводит к нарушениям, где инсулин подавляет производство глюкозы в печени, удаляет глюкозу в скелетных мышцах и ингибирует липолиз, что приводит к относительной гипергликемии и повышению уровня свободных жирных кислот в плазме [35].

Долгое время ИР тканей компенсируется гиперсекрецией инсулина, которая поддерживает нормогликемию. Но со временем гиперсекреции инсулина становится недостаточно, что приводит к предиабету, а позже и к сахарному диабету 2 типа [50].

Абдоминальное ожирение, вызывая избыточную продукцию воспалительных веществ, адипокинов, гормональных медиаторов, нарушает внутриклеточную передачу сигналов инсулина, тем самым приводя к нарушениям обмена веществ, таким как гипергликемия, дислипидемия и АГ [34]. Muñoz (2013) изучая влияние ожирения на молекулярные и биохимические реакции, которые запускают ИР, отмечает связь между ИР и некоторыми генами-кандидатами [34]. ИР часто сочетается с дислипидемией и гипертензией, так как инсулин играет значимую роль в процессе регулирования кровяного давления, действуя как сосудорасширяющее средство за счет высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов, усиления канальцевой реабсорбции натрия, эндотелиального действия системы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). При ожирении же в ответ на гиперинсулинемию увеличивается симпатическая активация, и, как следствие, повышается активность ренин-ангиотензиновой системы (РААС), которая приводит к повышению артериального давления (АД) [34].

Panizzon (2015) в своем исследовании показал, что ожирение, ИР, нарушения липидного обмена и регуляция АД обусловлены наследственностью [39].

При этом он утверждает, что ИР и дислипидемия включают в себя подтвержденный генетический фактор по сравнению с АГ. Ожирение, по мнению Panizzon (2015) обусловлено как генетически, так и средовыми факторами.

Ген, кодирующий липопротеинлипазу (LPL) Ген LPL кодирует липопротеинлипазу, которая гидролизует триглицериды в циркулирующем холестерине липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронах, обеспечивая свободные жирные кислоты и моноацилглицерин для утилизации окружающими

тканями-мишенями, особенно скелетной мускулатурой, сердечной мышцей и жировой тканью.

Известно, что ИР связана с повышенным синтезом и сниженной абсорбцией холестерина, что приводит к дислипидемии. Ключевым ферментом в метаболизме липидов человека является липопротеинлипаза, которая регулирует обмен липопротеинов, богатых триглицеридами (хиломикроны и ЛПОНП), путем гидролизации их ядер в свободные жиры и моноацилглицерины. Варианты липопротеинлипазы являются важными детерминантами концентрации триглицеридов и ЛПВП, а высокий уровень триглицеридов в сочетании с низким уровнем ЛПВП приводят к склонности к развитию гипертонии, непереносимости глюкозы и абдоминальному ожирению, которые формируют МС [4].

Malczewska-Malec (2004), анализируя взаимосвязь факторов риска, связанных с избыточным весом/ожирением, ИР, липидной толерантностью, гипертензией, эндотелиальной функцией и полиморфизмом генов, пришел к выводу, что ген LPL имеет значимую связь с развитием избыточного веса у мужчин и инсулинорезистентности у женщин [26]. В результатах Liu A. (2004) показано, что при наличии полиморфизма X447 гена LPL наблюдается высокая концентрация триглицеридов и/или низкая концентрация ЛПВП, что связано с высоким систолическим АД и пульсовым давлением у пациентов с АГ [24]. Автор полагает, что дислипидемия может модифицировать полиморфизм гена LPL на уровни АД.

Оценивая связь полиморфизма S447X и полиморфизма Hind III гена LPL с дислипидемией при МС у пациентов с АГ, Liu A. (2005) обнаружил достоверную связь между ними [25]. Он утверждает, что гаплотип LPL H-X является одним из защитных факторов дислипидемии при МС у пациентов с АГ. Этот гаплотип в значительной степени связан с низким уровнем триглицеридов и высоким уровнем ЛПВП.

Chen P. (2007) при изучении роли генов в развитии АГ обнаружил, что полиморфизмы гена LPL не только способствуют развитию АГ, но и также влияют на повышение уровня триглицеридов [8]. Функциональное исследование экспрессии LPL показало тенденцию низкой экспрессии LPL у пациентов с полиморфизмами гена LPL после приема жирной пищи, хотя данные не были статистически значимыми из-за небольшого размера выборки. Jeppesen в своем исследовании (2010) не обнаружил взаимосвязи между гиперинсулинемией и риском развития ИБС при разных полиморфизмах гена LPL [17].

Kraja и его соавторы (2011) в своем метаанализе показали, что определенные полиморфизмы гена LPL были значительно связаны с MetS, а также с бинарными признаками HDLC-BP, TG-BP, TG-GLUC, TG-HDLC и WC-HDLC [20].

Yoon Shin Cho (2008) изучал роль полиморфизмов гена LPL в патогенезе СД 2 типа у корейцев, и пришел к выводу, что полиморфизм гена LPL, контролирующего уровень липидов в крови, может быть одним из важных генетических факторов в патогенезе заболевания в корейской популяции. Авторы также не исключают влияния факторов окружающей среды, таких как

ожирение, гипертензия, дислипидемия, уровень глюкозы и инсулина в крови, являющихся критическими в риске развития СД 2 типа [9].

Гипертриглицеридемия, один из широко распространенных симптомов дефицита и дисфункции липопротеинлипазы, может быть фактором риска развития дислипидемии, СД 2 типа, АГ, ИБС и болезни Альцгеймера. В своем обзоре Xie C. (2010) рассматривал молекулярную структуру, экспрессию и функции гена LPL на предмет связи с дислипидемией, СД 2 типа, АГ, ИБС и болезнью Альцгеймера [52].

Недостаточный синтез или дисфункция липопротеинлипазы снижает гидролиз хиломикронов и ЛПОНП, препятствует потреблению липидов и приводит к накоплению ЛП в плазме. Вызванная геном LPL дислипидемия и дисфункция антиоксидантного стресса может быть промежуточным процессом при развитии этих заболевании. Xingbo Mo (2013), проверяя ассоциации полиморфизма в гене LPL с сывороточными концентрациями липидов и уровнями экспрессии генов в китайской популяции, обнаружил, что полиморфизм гена был значительно связан с триглицеридами и с ЛПВП только у курильщиков [31].

Carty C.L. (2014) в своем метаанализе выделили новый специфичный вариант rs12721054/APOC1 и rs10096633 /LPL, который был связан с тремя и более компонентами МС у афроамериканцев [7]. По его данным, варианты гена LPL были связаны с высокими шансами развития гипертриглицеридемии, повышенного уровня ЛПВП и глюкозы.

Muñoz A.M. (2012) провел анализ взаимосвязи полиморфизмов HindIII и S447X в гене LPL с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в мексиканских семьях и обнаружили, что аллель T/T полиморфизма HindIII был связан с диастолическим артериальным давлением, тогда как аллель C/C полиморфизма S447X был связан с систолическим артериальным давлением, с диастолическим артериальным давлением, СД 2 типа и с высоким уровнем общего холестерина. Эти данные свидетельствуют о том, что полиморфизмы HindIII и S447X гена LPL могут увеличит риск развития гипертензии и СД 2 типа в мексиканских семьях [32]. Во время исследования Xing H. (2015), в котором изучалась взаимосвязь полиморфизма гена LPL и мозгового кровоизлияния в китайской популяции, авторы пришли к выводу, что аллель G является защитным фактором от церебрального кровоизлияния [53]. В перекрестном исследовании Vishram J. (2016) обнаружил влияние двух полиморфизмов гена LPL на такие признаки МС, как высокий уровень триглицеридов/низкий уровень ЛПВП, но не был связан с окружностью талии, гипертензией и непереносимостью глюкозы [51]. Fischer S. (2017) в своем иследовании изучал вклад полиморфизмов генов в тяжесть течения и развитие осложнений у пациентов с МС и ИБС, перенесших ОКС. Автор утверждает, что DD аллель гена LPL был связан с тяжелым течением ИБС и с частыми коронарными поражениями типа ОКС [12].

Таким образом, полиморфизмы гена LPL влияя на обмен триглицеридов, хиломикронов, ЛПВП, ЛПОНП, вызывают дислипидемию, которая, в свою очередь,

приводит к развитию вначале ИР, дисфункции сердечно-сосудистой системы и далее к ССЗ, СД 2 типа, МС.

Гены РААС

Действия ангиотензиновых пептидов разнообразны и локально действуют на ткань РААС, присутствуя практически во всех тканях организма. Активная РААС имеет тесную связь с метаболическими заболеваниями (например, СД) и с его осложнениями. Гипергликемия, кортизолемия, ожирение и гипертензия являются хорошо известными факторами риска метаболических заболеваний и все они стимулируют тканевую РААС [48]. Активная ткань РААС является основной причиной МС и СД 2 типа, а также является посредником большинства метаболических осложнений. Компоненты РААС вовлечены в комплекс развития ожирения через чувство сытости, расход энергии, а также рост и дифференциацию адипоцитов. Сочетание гиперхолестеринемии и гипертензии увеличивает риск ССЗ, а патогенез этих состояний в ряде случаев связан с РААС [6].

Как известно, гипертензия вызывается ангиотензином II через вазоконстрикцию и задержку натрия. Гипертензия, однако, также активирует ткани РААС посредством механического растяжения. A.

Johnston (2010) в своем исследовании показал, что in vitro и in vivo цельная скелетная мышца, первичные миобласты и C2C12-производные миобласты и миотрубки дифференциально экспрессируют продукты РААС, включая ангиотензиноген, АПФ, ангиотензин II.

При изучении роли полиморфизмов генов РААС AGT (M235T), ACE (I/D), AGTR1 (A1166C) в качестве предикторов риска развития СД 2 типа и их совокупного взаимодействия на течение сахарного диабета Mehri S.

(2010) выявил, что наличие носителей одного полиморфизма риска повышает шанс развития СД в 1,9 раз; у тех, у кого было два полиморфизма, шанс возрастал вчетверо; при наличии трех полиморфизмов этот риск становился в 26,2 раз выше чем у пациентов, которые не имели эти полиморфизмы генов РААС [28].

Обнаружено много исследований, где была описана связь между гипертензией и генами РААС. Учитывая, что гипертензия является фактором риска МС, Procopciuc L. (2010) определял частоту полиморфизма M235T и T174M гена AGT, полиморфизма I/D гена ACE и полиморфизм A1166C гена AGTR1 у пациентов с АГ с MС и оценивал взаимосвязь полиморфизмов центрального ожирения и дислипидемии [43]. По его результатам у пациентов с АГ, имеющих полиморфизм TT235 риск развития МС повышается в 1,53 раза, у имеющих полиморфизм MM174 в 1,78 раз, и у имеющих полиморфизм DD в 1,28 раз. Автор также оценил совокупное влияние полиморфизмов генов РААС, и обнаружил, что при наличии генотипов TT235 и MM174 в 8,15 раз повышается риск развития MС, при наличии TT235 и D/D риск выше в 4,83 раза, и при генотипе TT235 и CC + AC риск выше в 10,53 раза. Пациенты с АГ и МС при наличии генотипов TT, D/D или CC имели более высокий ИМТ по сравнению с пациентами с АГ без MС. Также у пациентов с АГ и МС при наличии генотипов TT235, MM174, D/D или CC1166 были более высокие уровни триглицеридов, более низкие уровни

ЛПВП и большая окружность талии в сравнении с пациентами с АГ без MС. Исследование показало, что влияние полиморфизмов T174M, I/D и A1166C на развитие MС может зависеть от полиморфизма M235T.

Среди пациентов с АГ и MС присутствие генотипов TT235, MM174, DD и CC1166 может быть фактором риска центрального ожирения и дислипидемии.

Kalupahana N.S. (2012) описывает, что полиморфизмы генов РААС влияют на повышенную чувствительность к инсулину и защищают от ожирения, вызванного питанием с высоким содержанием жиров, и резистентности к инсулину [19]. При чрезмерной активности РААС при ожирении, возможно, что РААС является связующим звеном между ожирением и ИР.

Отдельное и/или совокупное влияние полиморфиз- мов генов РААС на разные биохимические процессы способствуют к развитию гипертензии, ожирению, ИР, дислипидемии, что в конце приводит к развитию МС.

Ген ангиотензиногена (AGT)

Yasue S. (2010) доказал, что полиморфизм гена AGT влияет на избыточную экспрессию ангиотензиногена в адипоцитах, что способствует увеличению веса [55].

Это исследование демонстрирует, что ангиотензиноген, производящийся из жировой ткани, существенно повышается у людей с ожирением, что может вносить значительный вклад в повышение уровня циркулирующего ангиотензиногена. Специфическая регуляция ангиотензиногена в жировой ткани позволяет по-новому взглянуть на клиническое значение РААС у человека с ожирением.

Pollex R. (2006) изучал распространенность МС и предполагаемые генетические предикторы у канадцев, и обнаружил, что полиморфизмы T174M и M235T гена AGT связаны с предрасположенностью к МС [42]. В исследовании Mehri S. (2010) было выявлено взаимодействие полиморфизмов генов РААС, таких как AGT M235T, ACE I/D, AGTR1 A1166C с СД 2 типа [28].

Влияние полиморфизма гена AGT требует дальнейшего изучения.

Ген рецептора ангиотензина II типа I (AGTR1) Многие из непосредственных эффектов ангио- тензина II (например, вазоконстрикция) реализуются через AGTR1. Стимуляция AGTR1 также активирует мембраносвязанную H оксидазу, что приводит к повышенному образованию реактивных форм кислорода. Ряд авторов описывает, что почти во всех системах органов активация РААС связана с дегене- рацией, ремоделированием и дисфункцией тканей, которые, вероятно, вторичны по отношению к образованию реактивных видов кислорода. Все это при хронической активации будет способствовать воспалению, атеросклерозу, тромбозу и фиброгенезу в сосудах [29, 56].

По мнению Lastra-Lastra G. роль РААС в развитии ИР и ССЗ, по-видимому, опосредована активацией 1 типа рецептора ангиотензина II и увеличением производства минералокортикоидов. И в экспериментальных, и в клинических исследованиях альдостерон вовлечен в развитие ИР, гипертензии, эндотелиальной дисфункции и фиброза сердечно- сосудистой ткани, ремоделирование, воспаление и окислительный стресс [21]. Существует множество

доказательств, связывающих альдостерон с дефектной внутриклеточной передачей сигналов инсулина, нарушенным гомеостазом глюкозы и системной резистентностью к инсулину не только в скелетных мышцах и печени, но и в сердечно-сосудистой ткани.

Abdollahi M. (2007) описал новый подход к количественной оценке транскрипционных гаплотипов гена AGTR1 и изучил их связь с компонентами МС [1].

По его результатам, не было значительных различий в уровне мРНК для аллелей rs5182: C>T, но гаплотипы аллелей и мРНК, несущие А1166C, демонстрировали пониженную распространенность. Эффект был намного больше у гомозигот СС, чем у гетерозигот. Также было подтверждено, что промоторная область находится в отдельном блоке гаплотипа от 3'-области AGTR1, содержащей rs5182: C>T и rs5186: A>C. Ассоциации с признаками метаболического синдрома были наиболее сильными для 3'-блока в целом и для аллеля C rs5186 : A>C конкретно. Все эффекты были гораздо более выраженными у гомозигот, возможно, отражая взаимное взаимодействие через петли обратной связи регуляции мРНК.

Miyanaga K. (2009) в своем исследовании обнаружил связь между полиморфизмом A1166C гена AGTR1 и концентрацией адипонектина в плазме, описал корреляцию между потреблением жира и концентрациями адипонектина в плазме [30].

Paolo Palatini и соавторы (2009) при изучении влияния полиморфизма гена AGTR1 (А1166C) на частоту гипертензии и МС у молодых пациентов с АГ, обнаружили что этот полиморфизм является предиктором гипертензии и МС в европейской популяции [38]. Носители аллеля С имели повышенную вероятность развития стойкой гипертензии, а пациенты с генотипом СС имели на 60% повышенный риск по сравнению с пациентами с генотипом АА. Также носители аллеля C также имели повышенный риск МС, по крайней мере, частично объясняемый склонностью к увеличению веса, но возникновение гипертензии было связано не только с развитием МС. Авторы отмечают, что у пациентов с генотипом СС в начале исследования было обнаружено более высокое содержание глюкозы натощак, значительный подъем уровня триглицеридов, избыточный вес и другие клинические признаки ИР и МС. По своим результатам они дают представление о механизмах, связывающих ожирение, АГ и другие признаки МС, указывая на то, что полиморфизм гена AGTR1 участвует в патогенезе этих клинических состояний. Предположительно, активация РААС в жировой ткани может являться связующим звеном между ожирением, АГ и МС [38]. Авторы предлагают рассматривать полиморфизм гена AGTR1 (A1166C) как возможный маркер тяжести и развития АГ.

Xu Y. и соавторы (2012) изучали связь между полиморфизмами генов РААС и дислипидемией у пациентов с СД 2 типа [54]. По их данным, полиморфизм гена ACE (I/D) был связан с СД 2 типа, тогда как полиморфизмы генов AGTR1 (A1166C) и ACE2 (rs2285666) играли меньшую роль в развитии СД 2 типа.

Pacholczyk М. (2013), изучая ассоциации полиморфизмов гена АПФ ACE (I / D), гена рецептора ангиотензина II типа I AGTR1 (A1166C) и

экстремального ожирения наряду с ожирением при СД 2 типа, а также их исследуя комбинированное воздействие генов у пациентов с экстремальным ожирением, обнаружил, что гомозиготность аллеля II у гена ACE может быть важным предиктором ожирения и СД 2 типа. Автор также установил, что взаимодействие между генами ACE и AGTR1 может считаться предрасполагающим фактором для развития экстремального ожирения и ожирения при СД 2 типа [37], а наличие наличие генотипа II у гена ACE вносит значительный вклад в ожирение у гомозигот аллеля АА гена AGTR1 независимо от наличия СД 2 типа.

Полиморфизмы гена AGTR1, изменяя внутриклеточную передачу сигналов инсулина, могут привести к нарушению гомеостаза глюкозы, что, в свою очередь, приводит к ИР, а далее и к СД 2 типа.

Ген альдостерон-синтетазы (CYP11B2)

CYP11B2 контролирует белок – альдостерон-синте- тазу, которая катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона. При исследовании полиморфизма гена CYP11B2 344C/T с лиц МС Russo P. (2007) обнаружил, что аллель С увеличивает сердечно-сосудистый риск у мужчин по сравнению с женщинами в 1,5-2 раза [46].

По данным эпидемиологического исследования по синдрому резистентности к инсулину во Франции (2010) распространенность гипертензии была ниже у женщин с аллелем C полиморфизма -344 T>C гена CYP11B2, а риск развития гипертензии был ниже при аллеле АА полиморфизма 3097 G>A гена CYP11B2 [5].

Также у мужчин наличие СД 2 типа было связано с обоими полиморфизмами: при аллеле СС у полиморфизма -344 T>C и при аллеле АА у полиморфизма 3097 G>A; а наличие МС было связано с полиморфизмом 3097 G>A при аллеле АА. По мнению авторов, полиморфизмы -344 T>C и 3097 G>A гена CYP11B2 связаны с СД 2 типа, с гипертензией и с МС у европейцев.

Как известно, РААС влияет на чувствительность к инсулину, то есть, увеличивает выделение глюкозы из печени за счет усиления гликогенолиза и уменьшения глюконеогенеза. В исследовании Chin-Fu Hsiao (2012) полиморфизмы АПФ и гена CYP11B2 были связаны с ИР у пациентов с АГ [16]. Изучая взаимосвязь чувствительности к соли и ожирения Lee M. (2015) пришел к выводу, что высокое употребление натрия увеличивает риск развития ожирения у детей при определенном полиморфизме генов, среди которых был полиморфизм гена CYP11B2 [22]. При наличии определенных вариантах полиморфизмов генов автор рекомендует детям с ожирением для снижения веса и профилактики последующих осложнений ожирения уменьшить потребление натрия.

Оценивая влияние полиморфизмов генов в РААС на риск развития метаболического синдрома у чилийцев C.

Herrera с соавторами (2016) пришли к выводу, что полиморфизмы генов AGTR1, AGT, ACE связаны с органическим метаболизмом, что влияет на антропометрические и биохимические характеристики изучаемой популяции и может быть предиктором кардиометаболических нарушений [15].

В то время Ji L.-D. и др. (2017) провели систематический поиск в каталоге GWAS и

идентифицировали все известные гены РААС и соответствующие заболевания/признаки для выяснения, действительно ли генетические полиморфизмы РААС связаны с гипертензией [18]. После обработки данных было обнаружено, что полиморфизмы в REN, AGT, ACE2, CYP11B2, ATP6AP2 и HSD11B2 не были связаны с каким-либо заболеванием или признаком. SNP в ACE, AGTR1, AGTR2, MAS1, RENBP и NR3C2 были связаны с другими заболеваниями или признаками, но не показали прямой связи с гипертензией. Единственный SNP, связанный с признаком АД, систолическим АД, был rs17367504. Однако он расположен в интронной области MTHFR рядом со многими вероятными генами- кандидатами, включая CLCN6, NPPA, NPPB и AGTRAP. В своих выводах авторы отражают, что влияние полиморфизмов РААС могло быть переоценено в течение «эры кандидатов в гены» и предлагают во времена «точной медицины» пресмотреть варианты возможного вклада РААС в развитие гипертензии.

Изучалась также связь полиморфизма генов с МС, избыточным весом и ожирением, с влиянием перинатальных и социально-экономических факторов.

Muñoz A.M. и соавторы (2017) отмечают, что результаты эпидемиологических исследований часто показывали различия по этническому признаку и значительные вариации в зависимости от социальных условий и условий окружающей среды [33]. В своем исследовании они оценивали связь полиморфизма 10 генов с МС, избыточным весом и склонностью к ожирению, также оценивали влияние, которое социально-экономические и перинатальные факторы могут оказать на эти ассоциации в группе молодых людей. Из 10 оцененных вариантов были обнаружены ассоциации с избыточным весом или его количественные изменения для четырех полиморфизмов: AGT и IRS2 показали значительную связь с избыточной массой тела и с увеличением ИМТ, то время, как UCP3 показал уменьшение окружности талии.

Авторы обнаружили, что уровень образования родителей, семейный анамнез по ожирению, гипертен- зии, дислипидемии и небольшая продолжительность грудного вскармливания способствуют избыточному весу;

однако никакого влияния этих социально-экономических и перинатальных факторов на ассоциации полиморфизмов генов, которые способствуют развитию риска избыточного веса и ожирении, обнаружено не было; в перспективе авторы предполагают изучить на большем размере выборки взаимодействие других факторов окружающей среды, таких как образ жизни и диета, в дополнение к большему количеству полиморфизмов в каждом гене. Это может помочь объяснить взаимосвязь между генотипом и фенотипом, что может иметь значение в клинике при разработке методов лечения или прогнозировании результатов.

Влияние полиморфизмов гена AGT на чувствительность к инсулину, на избыточный вес и ожирение требует дальнейшего изучения.

Ген β-2-адренергического рецептора (ADRB2) Ген ADRB2 кодирует β2-адренорецептор, который активируется адреналином и вызывает усиление гликогенолиза в мышцах, повышает секрецию инсулина, глюкагона, усиливает сокращение сердца, и, тем самым, влияет на липидный и углеводный обмен.