Аннотация
Обзорная статья посвящена актуальной проблеме поиска патогенетических механизмов артериальной ги- пертензии, в частности генетических основ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, взаимодействие генов, патогенетические механизмы.
Эссенциальная АГ – полиэтиологичное заболева- ние, которое является результатом взаимодействия многих генов, факторов риска пациента и воздействия окружающей среды. Первая обобщенная информация о роли наследственного фактора в развитии эссенциаль- ной артериальной гипертензии (АГ) появилась к 20-30-м годам ХХ в [1]. При этом поиск взаимосвязи патогенети- чески значимых механизмов формирования АГ и гене- тических маркеров проводится исходя из принятой схе- мы взаимоотношений между генотипом, биохимическим
и клиническим фенотипом заболевания: генотип →
«биохимический фенотип → клинический признак [2].
Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации артериальной гипертензии, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих раз- личные метаболические и гомеостатические системы, нарушения которых вовлечены в патогенез сердечно- сосудистых заболеваний [3]. Исследования ренин- ангиотензинового каскада в генезе АГ немалочисленны и в основном касаются единичных генов, контролирую-
щих отдельные биохимические звенья этого сложного процесса. Подобный анализ не позволяет судить о моле- кулярных причинах заболевания. Вполне логично, что особое внимание молекулярных генетиков сегодня со- средоточено на изучении тех генетических детерминант, которые оперируют в физиологических системах, ответ- ственных за поддержание артериального давления.
Генетический полиморфизм определяют как нали- чие двух и более альтеранативных вариантов гена, встречающихся в популяции с частотой не менее 1-5%.
В геноме человека полиморфизм генов в большинстве процентов случаев обусловлен однонуклеотидными заменами – SNP (от англ. single nucleotide polymorphism). Ведущую роль в развитии эссенциаль- ной АГ отводят полиморфизму следующих генов: REN (ген ренина), ACE (ген ангиотензинпревращающего фермента), AGT (ген ангиотензиногена), AGTR1 (ген рецептора 1-го типа к ангиотензину '49I), AGTR2 (ген рецептора 2–го типа к ангиотензину II), BKR2 (ген бра- дикининового рецептора 2 типа), ADRB1 (ген β1- адренорецептора), ADRB2 (ген β2-адренорецептора),
MTHFR (ген 5,10-
метилентетрагидрофолатредуктазы), NO S3 (ген NO - синтазы 3 типа) [4-6]. Продукты этих генов обеспечива- ют различные этапы одной метаболической цепи.
Неудачные попытки целого ряда исследователей связать развитие АГ с полиморфизмом какого-либо одного гена привели к пониманию важной роли различ- ных ген-генных ассоциаций в формировании наслед- ственной предрасположенности к этому заболеванию. В настоящее время описан феномен сцепления некото- рых полиморфизмов, локализующихся в различных областях одного гена. В литературе описана также воз- можность влияния одного гена на уровень экспрессии другого, хотя непосредственные механизмы такого вза- имодействия пока остаются неизученными [7].
Системный подход к изучению генов ренин- ангиотензин-альдостероновой системы позволяет бо- лее адекватно оценить роль каждого полиморфного аллеля в формировании патогенетического варианта эссенциальной АГ. Ренин-ангиотензин- альдостероновая, брадикининовая и гомоцистеиновая системы представляют собой сложную цепь биохими- ческих реакций, участвующих в регуляции артериально- го давления. Клетки юкстагломерулярного аппарата почки выделяют в кровь фермент ренин (продукт гена REN), который, воздействуя на ангиотензиноген (про- дукт гена AGT), превращает его в ангиотензин I. Этот пептид, в свою очередь, служит субстратом для ангио- тензинпревращающего фермента (продукт гена ACE), конвертирующего ангиотензин I (АТ1) в ангиотензин II (АТ2). Ангиотензин II действует через ангиотензиновые рецепторы клеток и является одним из самых мощных вазоконстрикторов. Связываясь с ангиотензиновыми рецепторами (АТ1 – продукт гена AGTR1; АТ2 – продукт гена AGTR2), ангиотензин II вызывает сужение сосудов, способствуя повышению артериального давления. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (про- дукта гена ACE) увеличивается выработка альдостеро- на, который усиливает реабсорбцию ионов натрия в канальцах почек. Кроме того, ангиотензинпревращаю- щий фермент, опосредуя свое действие через брадики- ниновые рецепторы 2-го типа (продукт гена BKR2), участвует в инактивации брадикинина и тормозит обра- зование NO – мощного фактора вазодилатации. Таким образом, продукты ренин-ангиотензин-альдостероновой и брадикининовой систем, объединенные в единую биохимическую цепь, одновременно участвуют в регу- ляции артериального давления [8].
Ренин. Ген ренина (REN) находится на длинном плече 1-й хромосомы, в локусе 1q32, содержит 9 экзо- нов. Ренин является одним из основных регуляторов артериального давления – катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин, то есть активирует ренин-ангиотензиновый каскад. В гене REN имеется несколько сайтов полиморфизма: HindIII, Bgl1I,MboI, HinfI. Для двух из них (Bgl1I, MboI) показана ассоциация с АГ. В арабской популяции при анализе полиморфизма MboI (замена G>А) было показано, что частота генотипа А/А существенно выше в группе пациентов, имеющих повышенное артериальное давление, чем в группе здо- рового контроля (34,7 и 14,0% соответственно).
Ангиотензиноген. Ген ангиотензиногена (AGT) ло- кализован на длинном плече 1-й хромосомы (1q42-q43), содержит 5 экзонов. Под действием ренина от ангио- тензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I, из которого затем образуется ангиотензин II. Различные генетические варианты ангиотензиногена обусловлива- ют различную физиологическую активность ангиотензи- на II. Известно более трех десятков полиморфных ва- риантов гена AGT, из которых наиболее изученными являются М235Т и Т174М. Частота встречаемости в европейских популяциях генотипа Т174M – 10-15%, генотипа М235T – 15-20%. Многие из доступных литера- турных источников демонстрируют ассоциацию геноти- па Т/Т с артериальной гипертензией. A.C. Pereira (2003) и соавт. установили, что полиморфизм М235Т и генотип Т/Т ассоциированы с повышенным уровнем артериаль- ного давления [9]. Есть исследования, показывающие, что данный полиморфизм преимущественно влияет на диастолическое, а не на систолическое артериальное давление [10]. В рамках Фрамингамского исследования было показано, что больные с генотипом Т/Т по гену AGT имеют статистически значимо более высокие пока- затели диастолического АД (76,1 мм рт. ст. против 71,4 мм рт. ст.) по сравнению с носителями М-аллеля. С помощью лабораторных тестов установлено, что у но- сителей Т-аллеля уровень ангиотензина I в плазме кро- ви повышен на 20% в сравнении с нормой. Исследова- ние полиморфизма T174M у больных артериальной гипертонией и здоровых доноров показало, что частота встречаемости генотипа Т174M была в 3-5 раз выше у больных артериальной гипертонией старше 45 лет. При исследовании большой выборки больных АГ было установлено, что наличие гомозиготного генотипа М235T (Т/Т) приводит к повышенному содержанию ан- гиотензиногена в крови и повышенному уровню артери- ального давления.
Ангиотензинпревращающий фермент. Ген ангио- тензинпревращающего фермента (АПФ) локализован в длинном плече 17-й хромосомы в локусе 17q23. АПФ кодирует два изозима: соматический ACE, который экс- прессируется в эндотелии, эпителии почек и других органов, и тестикулярный – только в семенниках. АПФ – ключевое звено в поддержании равновесия между фак- торами вазоконстрикции и вазодилатации. В настоящее время известно более двух десятков полиморфных вариантов гена ACE, однако функционально наиболее значимым является инсерционно-делеционный поли- морфизм в 16-м интроне (I/D), который обусловлен наличием или отсутствием Alu-повтора. Показано, что уровень АПФ в сыворотке у здоровых людей, гомози- готных по D-аллелю (30% людей имеют генотип D/D), в 2 раза выше, чем у гомозигот по I-аллелю (23% людей), и имеет среднее значение у гетерозигот (47%). Следо- вательно, инсерция Alu-повтора приводит к пониженной экспрессии гена ACE. На сегодняшний день накоплено много данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с
инфарктом миокарда, артериальной гипертонией, ги- пертрофией левого желудочка, гипертрофической кар- диомиопатией, заболеваниями почек и сосудистыми осложнениями сахарного диабета. [11, 12].
NO-синтетаза. Среди генов, кодирующих NO - синтазу, наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является ген NO S3, расположенный на хромосоме 7q36. NO - синтаза 3-го типа (эндотелиальная) участвует в синтезе NO эндотелием и, следовательно, в регуляции сосуди- стого тонуса, артериального давления. Это позволяет исследователям предполагать наличие связи полимор- физма гена NO -синтазы 3-го типа с развитием АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний. Активно изу- чаются 4 полиморфных маркера гена NO S3: интрон 18 локус А27С; интрон 23 локус G10T; интрон 4 eNO S4a/b полиморфизм и аксон 7 Glu298Asp полиморфизм (структурный).
Состояние резистентной гипертензии становится все более распространенным в индустриализованных странах вследствие увеличения ожидаемой продолжи- тельности жизни параллельно экспоненциальному ро- сту факторов, наиболее часто ассоциируемых с рези- стентной гипертензией — таких как ожирение и сахар- ный диабет (СД), наряду с эпидемией хронического заболевания почек (ХЗП) [13].
Генетические детерминанты резистентной ги- пертензии
В исследованиях установлены характеристики па- циентов, связанные с резистентной гипертензией, но механизмы, лежащие в ее основе, особенно возможные генетические механизмы, не исследовались широко.
Известно, что полиморфизм различных генов ассоции- рован с повышенным уровнем АД. Однако количество исследований, рассматривающих резистентную гипер- тензию с точки зрения генетики, незначительно [14].
Существуют данные, свидетельствующие о роли генов, кодирующих β- и γ- субъединицы натриевых каналов эпителия почечных трубочек (ENaC), в возникновении эссенциальной гипертензии с низким уровнем ренина.
Мутация этих субъединиц может вызвать синдром Лид- дла — редкую моногенную форму АГ, ассоциированную с низкой активностью ренина и низким уровнем альдо- стерона в плазме крови. Также βENaC варианты часто отмечаются у представителей негроидной расы с АГ [14]. Финские исследователи в группе из 347 пациентов с резистентной гипертензией, имеющих мутацию в β- и γ-субъединицах ENaC, выявили значимо большую рас- пространенность вариантов генов 2βENaC и γENaC по сравнению с нормотензивными лицами. Наличие вари- антов генов ассоциировано с повышенной экскрецией калия с мочой относительно уровня ренина в плазме крови [15].
Поддержание нормального сосудистого тонуса су- щественно зависит от биодоступности оксида азота (NO) эндотелиального происхождения, синтезированно- го эндотелиальной изоформой синтазы NO (eNOS, или NOS3). Нарушение продукции NO ведет к повышению АД. NOS3 кодируется геном, расположенным в 7q35.
Вариант промотора в гене NOS3 может играть роль в патогенезе резистентной гипертензии — пациенты, го- мозиготные по аллелю –786T>C, имеют более высокий риск развития резистентной гипертензии (относитель- ный риск 2,09; 95% доверительный интервал 1,03–4,24;
р=0,004). Генотип – 786CC NOS3, ассоциированный со снижением активности промотора NOS3, может быть генетическим маркером предрасположенности к рези- стентной гипертензии. Таким образом, риск резистент- ной гипертензии может быть детерминирован по мень-
шей мере частично на генетическом уровне. Однако, по мнению авторов проведенного исследования, рези- стентная гипертензия является многофакторным син- дромом и в ее развитии принимают участие как поли- морфизм других генов, так и факторы окружающей сре- ды[16]. Полиморфно представленный ген CYP 3A5 у людей ассоциирован с уровнем АД. Ферменты субсе- мейства CYP 3A отвечают за превращение кортизола в 6β-гидроксикортизол и кортикостерона в 6β- гидроксикортикостерон. Генетический полиморфизм CYP 3A5 проявляется воздействием на эндогенный метаболизм кортизола в почках, что может в итоге вли- ять на АД, наиболее вероятно за счет задержки натрия и жидкости в организме [17]. (Ho H. et al., 2005). Специ- фический аллель CYP 3A5 (CYP 3A5*1) у представите- лей негроидной расы ассоциирован с более высоким уровнем систолического АД (САД) у нормотензивных лиц и с резистентной гипертензией у пациентов с АГ [14]. Вариант CYP 3A5*3 имеет мутацию в интроне 3, что ведет к продукции аберрантной мРНК и в итоге уко- роченному белку. Нелеченное АД может быть выше у представителей негроидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3, но аллель CYP 3A5*1 может быть ассоцииро- ван с более рефрактерной АГ в этой этнической группе [17]. У представителей европеоидной расы с генотипом CYP 3A5*3/*3 (низкая экспрессия CYP 3A5) отмечены значимо более высокие значения АД при 24-часовом амбулаторном мониторировании по сравнению с паци- ентами с высокой экспрессией CYP 3A5. Причем не выявлено ассоциации генотипа CYP 3A5 с концентра- цией ангиотензина ІІ в плазме крови, скоростью почеч- ного кровотока, скоростью гломерулярной фильтрации, экскрецией натрия с мочой и параметрами, определяе- мыми при эхокардиографии, однако в группе *3/*3 отме- чался значимо более низкий уровень альдостерона в сыворотке крови. Эти данные подтверждают, что гено- тип CYP 3A5 влияет на АД возможно за счет генотипи- чески зависимых различий в почечном, CYP 3A5- опо- средованном, метаболизме кортизола и/или альдосте- рона[18].
Таким образом, несмотря на то что до сих пор не удалось обнаружить гены эссенциальной АГ с ярко вы- раженным и значительным гипертензивным эффектом, результаты многочисленных исследований по изучению ассоциации АГ с полиморфными вариантами соответ- свующих генов-кандидатов представляют большой инте- рес. В настоящее время необходимо внедрение в клини- ческую медицину популяционного генетического анализа, дающего возможность выяснения вовлеченности различ- ных генетических поломок в развитие того или иного па- тогенетического варианта эссенциальной АГ.
Литература:
1. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы).
Клиническая медицина. 2003., № 1. С. 12-18;
2. Гайцхоки B.C. Взаимоотношение генотип- фенотип как проблема молекулярной генетики наследственных болезней человека. http:
journal.issep.rssi.ru. (4 сентября 2006);
3. Степанов В.А. Этногеномика и наследственные основы широко распространенных болезней. Вестник РАМН. - 2003. - № 12. - С.85-88;
4. Furruck S., Malik M. Renin-angiotensin system:
genes to bedside. Am. Heart. J. 1997. Vol. 134, № 3. P.
514-527;
5. Минушкина Л.О. Гены ангиотензинпревраща- ющего фермента, NO -синтетазы и эндотелина-I и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных
гипертонической болезнью коренных жителей Якутии.
Кардиология. 2005. № 1. С. 41-44;
6. Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И. [и др.].
Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипертензией у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Молекулярная биология. 2007. Т. 41, № 1. -С. 18-25;
7. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим. Медицинская генетика. 2003. Т. 2., № 2. - С. 498-508;
8. Шевченко О.В., Свистунов А.А.,. Бородулин В.Б, Рута А.В., Бычков Е.Н.. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии.
Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. Том 7,
№ 1. - С 83-87;
9. Pereira A.C., Mota G.F., Cunha R.S. [et al.]. Angio- tensinogen 235T allele «dosage» is associated with blood pressure phenotypes. Hypertension. 2003. Vol. 41, № 1.
P.25-30;
10. Mondry A., Loh M., Lui P. [et al.] Polymorphism of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and metaanalysis of data. M. BMC.Nephrol. 2005. Vol. 6. P. 11;
11. Минушкина Л.О. Гены ангиотензинпревраща- ющего фермента, NO - синтетазы и эндотелина-I и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии.
Кардиология. 2005. № 1. - С. 41-44;
12. Бражник В.А. [и др.]. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин 1, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2003. № 2. С. 44-49;
13. Pisoni R., Ahmed M.I., Calhoun D.A. (2009) Char- acterization and treatment of resistant hypertension. Curr.
Cardiol. Rep., 11(6): 407–413;
14. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. (2008) Re- sistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment.
A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 51(6): 1403–1419;
15. Hannila-Handelberg T., Kontula K., Tikkanen I. et al. (2005) Common variants of the beta and gamma subu- nits of the epithelial sodium channel and their relation to the plasma renin and aldosterone levels in essential hyperten- sion. BMC Med. Genet., 6: 4;
16. Cruz-González I., Corral Е., Sánchez-Ledesma М.
et al. (2009) Association between -T786C NOS3 polymor- phism and resistant hypertension: a prospective cohort study. BMC Cardiovasc. Disord., 9: 35;
17. Ho H., Pinto F.A., Hall S.D. et al. (2005) Associa- tion between the CYP3A5 genotype and blood pressure.
Hypertension, 45(2): 294–298;
18. Fromm M.F., Schmidt B.M., Pahl A. et al. (2005) CYP3A5 genotype is associated with elevated blood pres- sure. Pharmacogenet. Genomics, 15(10): 737–741.
Тұжырым
АРТЕРИАЬДЫ ГИПЕРТЕНЗИЯНЫҢ МОЛЕКУЛЯРЛІ-ГЕНЕТИКАЛЫҚ НЕГІЗДЕРІ А.К. Жанатбекова
Шолу мақала эссенциялық артериальды гипертензиясының патогенетикалық негіздерін iздестiруiнің өзекті мәселелерін, жеке алғанда генетикалық негіздеріне арналған.
Summary
MOLECULAR GENETIC BASIS OF ARTERIAL HYPERTENSION A.K. Zhanatbekova
Review article focuses on an important problem of finding the pathogenetic mechanisms of essential hypertension, in particular genetic basis.