В процессе проведения иммуногистохимического исследования плацент при физиологической и патологической беременности выявлена различной степени связь патологической персистенции CD15+ экспрессии плацентарных эндотелиальных клеток с клиническими и морфологическими отклонениями развития фетоплацентарного юнита.
Во-первых, установлена корреляция степени экспрессии CD15+ макро- и микроваскулярного эндотелия со степенью структурной незрелости плацент.
Умеренная степень специфического эндотелиального CD15- иммуноокрашивания в макро- и микрососудистом русле плацентарных сосудов коррелировала с умеренной степенью патологической незрелости ворсинок хориона. В большинстве случаев CD15-положительная иммуногистохимическая реакция в макро- и микрососудистом эндотелии характеризовалась очаговой прерывистой экспрессией в макрососудах и непрерывной в микрососудах.
Результаты исследования плацент с различной степенью тяжести гестационного сахарного диабета, в случаях как с наличием, так и отстутствием клинических признаков антенатальной гипоксии плода, показали, что плацентарная незрелость ворсин хориона демонстрировала значительное
115
увеличение экспрессии CD15+ в макро- и микрососудистом эндотелии ворсинок по сравнению с плацентами при физиологическом течении беременности. При этом CD15-иммуноокрашивание хорошо визуализировалось, но было менее интенсивным по сравнению с плацентами при беременностях с антенатальной плацентарной недостаточностью и асфиксией плода.
Плаценты при большом для гестационного возраста плоде и ЗВУР плода были структурно гетерогенными: структурная зрелость для гестационного возраста, структурная акселерация созревания плаценты для гестационного возраста и структурная задержка развития для гестационного возраста, но в целом соответствовали CD15-иммунофенотипу плацент при гестационном сахарном диабете. Некоторые структурно зрелые плаценты при большом для гестационного возраста плоде и ЗВУР плода не отличались по степени экспрессии CD15+ эндотелиальных клеток от плацент при физиологическом течении беременности. Одновременно мы наблюдали в структурно незрелых плацентах при большом для гестационного возраста плоде и ЗВУР плода повышенную экспрессию CD15+ не только в микрососудистых, но и макроваскулярных эндотелиальных клетках.
Также мы наблюдали корреляцию эндотелиального CD15- иммуноокрашивания в макрососудистом сегменте плацентарных сосудов с тяжелой степенью незрелости ворсинок хориона плацент. Выраженная CD15- экспрессия выявлялась в эндотелии крупных сосудов хориальной пластинки и стволовых ворсинок и микрососудистом сегменте периферических ворсинок хориона. Ранее проведенные исследования продемонстрировали связь CD15+
плацентарного эндотелия с физиологической незрелостью ворсин в первом и втором триместрах и постепенное стадийно-специфическое исчезновение CD15+ эндотелия в процессе созревания ворсинок хориона к III триместру беременности. Также установлено, что умеренно положительный CD15- иммунофенотип плацент с повышенной CD15+ экспрессией в микроциркуляции коррелирует с умеренной степенью структурной незрелости плаценты при гестационном сахарном диабете и идиопатических формах макросомии плода. Выраженная степень CD15+ экспрессии эндотелиальных клеток со значительным увеличением относительного количества CD15+
макро- и микрососудов коррелирует с тяжелой степенью структурной незрелости плаценты [30, c. 924].
Во-вторых, результаты нашего исследования показали, что «незрелый»
CD15+ иммунофенотип макро- и микрососудистого эндотелия плацент имеет сильную связь с антенатальными осложнениями беременности, а именно хронической плацентарной недостаточностью с антенатальной асфиксией плода. CD15-экспрессия в макро- и микроваскулярном русле в этой группе характеризовалась сильным непрерывным иммуноокрашиванием эндотелиальных клеток. Подобный плацентарный CD15+ иммунофенотип с сильной экспрессией CD15+ в макро- и микрососудистом эндотелии
116
фетоплацентарных сосудов ранее наблюдали только в физиологически незрелых плацентах первого триместра [31, c. 175].
Следует отметить, что CD15+ иммунофенотип макрососудов плацент со структурной незрелостью при острой плацентарной недостаточности с антенатальной асфиксией плода статистически значимо не отличается от плацент при физиологическом течении беременности. Данная популяция плацент демонстрировала единичные слабоокрашенные СD15+ эндотелиальные клетки макроваскулярного русла, что соответствовало СD15-негативному фенотипу. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что значительное повышение СD15-экспрессии в макроваскулярном русле маркирует только хронические формы плацентарной недостаточности, осложняющиеся антенатальным гипоксическим дистрессом и асфиксией плода (рисунок 44).
В-третьих, мы наблюдали, что повышение CD15+ эндотелиальной экспрессии макро-, микроваскулярного русла ассоциируется не только со структурной незрелостью ворсинок хориона, но и зрелым гистологическим фенотипом плаценты для гестационного возраста. Структурно гетерогенные плаценты в клинических подгруппах плацент (большой для гестационного возраста плод, ЗВУР, преэклампсия, гестационный сахарный диабет) сопровождаются умеренной степенью эндотелиальной CD15+ экспрессии как в макро-, так и микрососудах плацент. Данные плаценты показали значительное повышение количества СD15+ макрососудов в сравнении с плацентами при физиологической беременности и острой плацентарной недостаточности. Ранее были опубликованы результаты исследования, показывающие, что в плацентах при физиологической беременности незрелые CD15+ эндотелиальные клетки макрососудов заменяются терминально дифференцированными CD15- негативными эндотелиальными клетками в середине беременности [31, c. 177].
Указано также, что патологическая беременность, ассоциированная с хронической плацентарной недостаточностью с антенатальной асфиксией плода демонстрирует эндотелиальную иммунофенотипическую трансформацию со значительным повышением незрелых CD15+
эндотелиальных клеток в макрососудах [30, c. 927; 250], а в плацентах при ЗВУР плода вне зависимости от таких факторов, как возраст матери, гестационный возраст и масса при рождении отмечается повышение экспрессии СD15+ в макро- и микроваскулярном русле [251]. Нашим исследованием выявлено, что в плацентах со структурной гетерогенностью при большом для гестационного возраста плоде, ЗВУР плода, преэклампсии, гестационном сахарном диабете как без, так и с клиническими признаками антенатальной гипоксии плода, также отмечалось повышение экспрессии СD15+ эндотелиальных клеток в макро- и микрососудах, но со статистически значимым отличием только от плацент при физиологическом течении беременности. Можно полагать, что при большом для гестационного возраста плоде, ЗВУР плода, преэклампсии, гестационном сахарном диабете, стресс- индуцированные процессы связанные с латентной плацентарной
117
недостаточностью приводят к адаптационным процессам, характеризующимся реактивацией незрелых CD15+ эндотелиальных клеток и компенсаторным ремоделированием макрососудов (ПСИРс, рисунок 44).
ХАПН – хроническая антенатальная плацентарная недостаточность с гипоксическим дистрессом плода и новорожденного; АГП/ХАПН – хроническая антенатальная
плацентарная недостаточность с антенатальной гибелью плода; ПСИРс -
гипоксическое/метаболическое стресс-индуцированное ремоделирование сосудов плаценты Рисунок 44 – Ассоциация СD15-экспресии эндотелиальных клеток в макро-,
микрососудах и кПБ при гипоксическом метаболическом дистрессе плода, нарушении созревания и роста плодово-плацентарного юнита
В-четвертых, полученные результаты нашего исследования продемонстрировали, что плаценты при беременности при преэклампсии, гестационном сахарном диабете и большом для гестационного возраста плоде характеризовались как пониженной, так и нормальной и повышенной массой для гестационного возраста. В ранее опубликованных работах показано, что масса плаценты коррелирует с массой плода [87, c. 252]. Патологическое отклонение массы плаценты в большинстве случаев сопровождается соответствующим отклонением массы плода [253]. Так, было установлено, что увеличение массы плаценты ассоциируется с макросомией плода, с гестационным сахарным диабетом, а снижение ростового потенциала плаценты встречается при беременностях с преэклампсией, HELLP-синдромом и задержкой внутриутробного развития плода [254-259]. Плаценты от
118
беременостей с преэклампсией преимущественно характеризуются пониженной массой для гестационного возраста, а при гестационном сахарном диабете и макросомии плода - повышенной массой плаценты [89, c. 115; 260; 261].
Увеличение ростового потенциала плаценты при гестационном сахарном диабете и макросомии плода является компенсаторным процессом увеличения площади диффузии для улучшения респираторной функции плаценты.
Таким образом мы полагаем, что гетерогенность плацентарной массы, ассоциированная с различными клиническими состояниями (антенатальная гибель плода, ЗВУР плода, гестационный сахарный диабет, сахарный диабет, преэклампсия и большой для гестационного возраста плод), отражает разный гестационный срок возникновения заболевания и стадию развития адаптационных возможностей плаценты. Кроме того, следует подчеркнуть, что как увеличение ростового потенциала плаценты, так и его снижение являются не причиной патологии, а следствием компенсаторно-адаптивных механизмов в ответ на гипоксическое состояние фетоплацентарного юнита.
В-пятых, проведенное исследование показывает функциональную
«незрелость» сосудистой стенки микроваскулярного русла в плацентах с повышенной массой, в отличие от плацент с нормальной и пониженной массой.
В ранее проведенных исследованиях L.Seidmann установлена связь функциональной незрелости микрососудов периферических ворсинок хориона с повышенной массой плацент при патологическом течении беременности в доношенном сроке. Наблюдалось значительное увеличение относительного количества сосудов CD15+ в микрососудах, характеризующихся увеличением незрелых CD15+/CD31+/CD34+ эндотелиальных клеток и уменьшением терминально дифференцированных эндотелиальных клеток CD15- /CD31+/CD34+. В этом заключалось отличие от плацент с нормальной или пониженной массой при нормальной или патологической беременности, при котором не наблюдалось увеличения незрелых CD15+/CD31+/CD34+
эндотелиальных клеток в микрососудистой интиме [262].
Известно, что плацентарный барьер является единственным физическим барьером между плодной и материнской кровью и состоит из так называемых синцитиокапиллярных мембран, в которых фетоплацентарные капилляры остаются отделены от материнской крови, но действуют как функциональный синцитий [263, c. 89]. Ведущим свойством плацентарного барьера является поддержание функционально-адекватной обменной площади плодово- материнской поверхности для обеспечения эффективной диффузии [264, c.
101]. Показано, что повышенная толщина плацентарного барьера плацент доношенного срока со структурной незрелостью для гестационного возраста приводит к гипоксии плода и значительному риску антенатальной асфиксии плода [264, c. 101].
Таким образом, настоящим исследованием установлено, что капиллярные структуры плацентарного барьера плацент с повышенной массой при патологическом течении беременности демонстрируют преобладание популяции «незрелых» CD15+ эндотелиальных клеток (рисунок 44). Это
119
свойство является отличимым признаком от плацент с нормальной или пониженной массой при физиологическом и патологическом течении беременности без клинических признаков антенатальной гипоксии плода (преэклампсия, большой для гестационного возраста плод, малый для гестационного возраста плод, HELLP-синдром, гестационный сахарный диабет) с преобладающей популяцией терминально дифференцированных CD15- негативных эндотелиальных клеток микроваскулярного русла. Плаценты с повышенной массой показывают функциональную незрелость плацентарного барьера, что проявляется значительным увеличением экспрессии «незрелых»
CD15+ эндотелиальных клеток.
В то же время, структурно гетерогенная популяция плацент с нормальной и пониженной массой с клиническими признаками антенатальной гипоксии плода при хронической плацентарной недостаточности демонстрировала повышение CD15+ эндотелиальных клеток в капиллярах плацентарного барьера, не имеющих отношения к их плацентарным структурным нарушениям созревания и развитию терминальных ворсинок (рисунок 44).
В связи с этим следует акцентировать внимание, что в патогенезе антенатальной гипоксии плода имеет важное значение не только структурная незрелость, но и функциональная незрелость плацентарного барьера, характеризующегося CD15-позитивным иммунофенотипом.
Иммуногистохимическое исследование клинически гетерогенных подгрупп плацент повышенной массы не выявило специфического и статистически значимого отклонения относительного количества и распределения незрелых CD15+ эндотелиальных клеток в микрососудах, демонстрируя одинаковую выраженность CD15+ экспрессии во всех клинических группах (преэклампсия, ЗВУР плода, большой для гестационного возраста плод, гестационный сахарный диабет). Тем не менее, анализ плацент с нормальной и пониженной массой в клинически гетерогенных группах показал специфические отклонения количества и выраженности экспрессии CD15+
эндотелиальных клеток в капиллярах плацентарного барьера и микрососудах при антенатальной гибели плода и HELLP-синдроме. В то время как между выборками плацент при малом для гестационного возраста плоде и физиологическом течении беременности не было выявлено статистически значимых различий экспрессии в отношении количества CD15+
эндотелиальных клеток, плаценты с HELLP-синдромом с нормальной или пониженной массой показали значительное снижение CD15+ эндотелиальных клеток в микрососудах и капиллярах плацентарного барьера. Следует полагать, что это снижение в сочетании с уменьшенным потенциалом роста плаценты указывает на патогенетическую специфичность HELLP-синдрома.
Различные исследования показали, что плацентарные васкулогенные клетки CD15+ стволовых и прогениторных клеток инфантильных гемангиом показывают примитивный мультилинейный иммунофенотип, способный дифференцироваться в гемопоэтические или мезенхимоподобные клетки [238, c. 97]. Поскольку растущие сегменты незрелой плацентарной микроциркуляции
120
имеют значительное количество эндотелиальных клеток CD15+, не исключается, что они участвуют в росте плацентарного сосудистого русла.
Отклонение ростового потенциала плаценты ассоциируется с нарушением гистологического строения ворсинчатого дерева [265], что отражает механизм пренатальной адаптации и ремоделирования сосудистого русла к изменениям плодового гомеостаза в условиях сниженного респираторного диффузионного и перфузионного потенциалов плаценты.
В ранее опубликованной работе L.Seidmann была предложена новая группа патологических функционально CD15+ незрелых для гестационного возраста плацент, характеризующаяся функциональной незрелостью плацентарного барьера и нарушенной диффузионной способностью плацент с высоким риском клинически неожиданной антенатальной гипоксии и асфиксии плода [262, c.138]. Плаценты доношенного срока с повышенной массой при патологическом течении беременности показывают незрелость сосудистой стенки микрососудов и капилляров плацентарного барьеров, что может быть связано с процессами персистенции ростового потенциала плаценты.
Предполагается, что CD15+ эндотелиальные клетки являются маркерами
«васкулогенных зон» адаптации и роста плацентарной сосудистой сети и могут обеспечить новые терапевтические цели хронической плацентарной недостаточности.
Однако, какова функциональная роль и биологическая значимость наблюдаемого явления повышения экспрессии «незрелого» эндотелия CD15+ в плацентах доношенного срока беременности остается невыясненным. Подобно уникальному эндотелию CD15+ инфантильной гемангиомы, CD15+
плацентарный эндотелий может обладать собственным гематогенным потенциалом и представлять собой часть транзиторной гемопоэтической иерархии [136, c. 391; 262, c. 139]. Наблюдаемый феномен экспрессии СD15+
позитивного эндотелия макро- и микрососудов может быть обусловлен как его пролонгированной персистенцией в течение всей беременности, так и его реактивацией на любом сроке гестации. Кроме того, остается неясным, каким патогенетическим механизмом обусловлена персистенция или реактивация СD15+ позитивного иммунофенотипа: хронической антенатальной гипоксией или нарушением обмена веществ у плода. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования уникального CD15-иммунофенотипа эндотелия плаценты. Но является очевидным, что патологические структурно незрелые плаценты с ограниченной диффузией (респираторной способностью) и риском гипоксии плода характеризуются не только структурными нарушениями созревания ворсинок хориона, но и сохранением «незрелого» эндотелиального CD15+ иммунофенотипа в сосудах фетоплацентарного юнита. Выраженность экспрессии CD15+ эндотелиальных клеток в макро- и микроциркуляции плацент отражает степень плацентарной незрелости по эндотелиальному типу.
121 ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведено проспективное слепое иммуногистохимическое исследование с целью оценки экспрессии CD15+ эндотелиальных клеток в плацентах при физиологической и патологической беременности. При оценке иммуногистохимической реакции CD15-маркера использовалась полуколичественная модифицированная шкала иммунореактивности Remmele и Stegner с морфометрией относительного количества положительно окрашенных макро-, микрососудов и капилляров плацентарного барьера.
В процессе исследования было выявлено, что экспрессия CD15+
эндотелиальных клеток характеризуется гетерогенностью качественной и количественной внутрисосудистой распространенности и интенсивности, поэтому плаценты в зависимости от уровня экспрессии были разделены на четыре группы.
Первая группа с CD15-негативным иммунофенотипом макро-, микрососудов и капилляров плацентарного барьера.
Вторая группа с CD15-позитивным иммунофенотипом эндотелия макро-, микрососудов и капилляров плацентарного барьера.
Третья группа с CD15-негативным иммунофенотипом макрососудов и позитивным окрашиванием микрососудов и капилляров плацентарного барьера.
Четвертая группа с CD15-позитивным иммунофенотипом макрососудов и негативной экспрессией CD15 микроваскулярного русла.
Оценка эндотелиальной экспрессии CD15 в каждой из выбранных групп плацент проводилась в подгруппах, сформированных в зависисмости от массы, гистологического фенотипа и клинических групп (физиологическая беременность, преэклампсия, ЗВУР, малый для гестационного возраста плод, большой для гестационного возраста плод, HELLP-синдром, гестационный сахарный диабет, антенатальная гибель плода).
На основании анализа полученных результатов, можно сформулировать следующие выводы:
1) определено статистически значимое отличие экспрессии СD15 в макро- , микрососудистом русле и респираторно активных капиллярах плацент с хронической плацентарной недостаточностью в отличие от плацент с острой плацентарной недостаточностью и при физиологическом течении беременности (p<0,01);
2) не выявлено статистически значимых отличий экспрессии СD15 в макро-, микрососудистом русле и респираторно активных капиллярах плацент с острой плацентарной недостаточностью при отслойке плаценты в отличие от плацент при физиологическом течении беременности;
3) статистически достоверное повышение CD15-ассоциированной незрелости микроциркуляторного русла было определено в плацентах с антенатальной плацентарной недостаточностью;
122
4) отмечалась частая ассоциация микрососудистой CD15- ассоциированной незрелости с гестационным сахарным диабетом, поздней преэклампсией, крупным для гестационного возраста плодом и ЗВУР плода;
5) отмечалась частая ассоциация изолированной макрососудистой экспрессии CD15 со ЗВУР плода, крупным для гестационного возраста плодом, гестационным сахарным диабетом, поздней преэклампсией;
6) выявлено, что стандартная структурная оценка незрелости ворсинок плаценты не отражает незрелость ее микрососудистого русла и респираторную незрелость;
7) экспрессия CD15 в макроваскулярном эндотелии плацент коррелирует с тяжелой степенью структурной незрелости ворсинок хориона (r = 0,738), а в микроваскулярном эндотелии коррелирует с умеренной (r = 0,796) и тяжелой степенью структурной незрелости плаценты (r = 0,722);
8) определено, что стандартная оценка массы плаценты и плода не отражает незрелость плацентарного микрососудистого русла и респираторную незрелость. Повышение экспрессии CD15 в микроваскулярном эндотелии плацент, как правило, ассоциируется с повышением массы плацент и плода, что указывает на участие незрелых сосудов в адаптационных процессах роста;
9) экспрессия CD15 в макро- и микроваскулярном эндотелии ворсинок плаценты 37-42 недели гестации ассоциирована с тяжелыми формами хронической плацентарной недостаточности, внезапной внутриутробной гибелью плода и перинатальной асфиксией;
10) экспрессия CD15 в макроваскулярном эндотелии плацент 37-42 недели гестации ассоциирована с антенатальной хронической плацентарной недостаточностью и гипоксией плода, а степень макроваскулярной CD15 экспрессии отражает степень хронической антенатальной гипоксии плода.
Таким образом, CD15 показал себя как значимый диагностический маркер незрелости фетоплацентарного юнита для гестационного срока и клинически латентных форм хронической антенатальной плацентарной недостаточности, которые могут осложниться идиопатической антенатальной гибелью плода.
Патологические CD15+ незрелые для гестационного возраста плаценты характеризуются функциональной незрелостью плацентарного барьера и ограниченной диффузионной (респираторной) способностью с высоким риском клинически неожиданной антенатальной гипоксии и асфиксии плода.
Стресс-индуцированные процессы фетоплацентарного юнита, связанные с латентной хронической плацентарной недостаточностью, приводят к механизмам адаптации и роста плацентарной сосудистой сети, связанным с реактивацией незрелых CD15+ эндотелиальных клеток и компенсаторному ремоделированию сосудистого русла плацент с пролонгированием ростового потенциала.
Гетерогенность плацентарной массы и гистологического фенотипа, ассоциированная как с физиологическим, так и с патологическим течением беременности, отражает разный гестационный срок возникновения заболевания
123
и стадию развития адаптационных возможностей плаценты. CD15+
эндотелиальные клетки маркируют сосудистые зоны адаптации и роста плацентарной сосудистой сети, что отражает механизм пренатальной адаптации и ремоделирования сосудистого русла к изменениям плодового гомеостаза в условиях сниженного респираторного, диффузионного и перфузионного потенциалов плаценты и может обеспечить новые возможности диагностики хронической антенатальной плацентарной недостаточности.
Дополнительное применение метода CD15-иммунофенотипирования позволяет проводить оценку зрелости фетоплацентарных сосудов и своевременно выявлять клинически латентные формы хронической плацентарной недостаточности.
124
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1 Barker D.J. The developmental origins of insulin resistance // Horm. Res. – 2006. – №64. – P. 2–7.
2 Gluckman P.D., Hanson M.A. Living with the past: evolution, development, and patterns of disease // Science. – 2004. – №305. – P. 1733-1736.
3 Osmond C., Barker D.J. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women //
Environ. Health Persp. – 2000. – №108. – Р. 545–553.
4 Hales C.N., Barker D. J., Clark P.M. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64 // Br. Med. J. – 1991. – №303. – Р. 1019-1022.
5 Ravelli A.C., van der Meulen J. H., Michels R. P. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine // Lancet. – 1998. – №351. – Р. 173-177.
6 Barker D.J., Osmond C., Golding J., Kuh D., Wadsworth M. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease // Br. Med. J. –1989. – №98. – Р. 564-567.
7 Barker D.J., Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales // Lancet. –1986. – №21. – Р. 1077-1081.
8 Armitage J.A., Khan I.Y., Taylor P.D., Nathanielsz P.W. et al. Developmental programming of metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance; how strong is the evidence from experimental models in animals // J. Physiol. – 2004. – №61. – Р. 355-377.
9 Hoet J.J., Hanson M.A. Intrauterine nutrition: its importance during critical periods for cardiovascular and endocrine development // J. Physiol. – 1999. – №514.
– Р. 617-627.
10 Swailem A.R., Serenius F., Edresse A.W., Ohlsson A. Perinatal mortality in a Saudi Maternity Hospital // Acta Paediatrica Scandinavica Supplement. –1988. –
№34. – Р. 57–69.
11 El-Gilany A. Perinatal mortality in the Northern Region of Saudi Arabia //
Middle East Paediatrics. – 2000. –№5. – Р. 38–43.
12 Cole S.K. Scottish Stillbirth and Neonatal Death Report. Edinburgh, Information and Statistics Division. Common Services Agency for the Scottish Health Services. – 988. – 239 р.
13 Grant A., Elbourne D., Valentin L., Alexander S. Routine formal fetal movement counting and risk of antepartum late death in normally formed singletons // Lancet. –1989. – №3. – Р. 345-349.
14 Tellefsen C.H., Vogt C. How important is placental examination in cases of perinatal deaths? // Pediatr Dev Pathol. – 2011. – №14. –P. 99-104.
15 Korteweg F.J., Erwich J.J., Holm J.P., Ravise J.M., van der Meer J. Diverse placental pathologies as the main causes of fetal death // Obstet Gynecol. – 2009. –
№114. – P. 809-817.
16 Horn L.C., Langner A., Stiehl P., Wittekind C., Faber R. Identification of the causes of intrauterine death during 310 consecutive autopsies. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2009. – №113. – P. 134-138.
125
17 Kidron D., Bernheim J., Aviram R. Placental findings contributing to fetal death, a study of 120 stillbirths between 23 and 40 weeks gestation // Placenta. – 2009. – №30. – P. 700-704.
18 Buitendijk S., Zeitlin J., Cuttini M., Langhoff-Roos J., Bottu J. Indicators of fetal and infant health outcomes // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2003. –
№111. – P. 66-77.
19 Incerpi M.H., Miller D.A., Samadi R., Settlage R.H., Goodwin T.M.
Stillbirth evaluation: What tests are needed? // Am J Obstet Gynecol. – 1998. –
№178. – P. 1121-1125.
20 Heazell A.E., Martindale E.A. Can post-mortem examination of the placenta help determine the cause of stillbirth? // J Obstet Gynaecol. – 2009. – №29. – P. 225- 228.
21 Bove K.E. Practice guidelines for autopsy pathology: the perinatal and pediatric autopsy. Autopsy Committee of the College of American Pathologists //
Arch Pathol Lab Med. –1997. – №121. – P. 368–76.
22 Korteweg F.J., Erwich J.J., Timmer A., van der Meer J., Ravise J.M.
Evaluation of 1025 fetal deaths: Proposed diagnostic workup // Am J Obstet Gynecol.
– 2012. – № 206. – P. 53-55.
23 Greb A.E. Accuracy of fetal death reports: comparison with data from an independent stillbirth assessment program // American Journal of Public Health. – 1987. – №77(99). – P. 1202-1206.
24 Korteweg F.J., Gordijn S.J., Timmer A., Holm J.P., Ravise J.M. A placental cause of intra-uterine fetal death depends on the perinatal mortality classification system used // Placenta. – 2008. – № 29. – P. 71–80.
25 Fetal and perinatal mortality. National vital statistics reports. – National Center for Health Statistics.: United States. – 2010. – Vol. 57. – 8 p.
26 Туманова В.А., Баринова И.В., Барыкина О.П., Аксенова А.А.
Диагностическое значение гистологического исследования плаценты при антенатальной гибели плода // Мать и дитя. – 2006. – №4. – 270 c.
27 Vogel M. Pathologie der Plazenta: Spätschwangerschaft und fetoplazentare Einheit. Pathologie. – Heidelberg: Springer-Verlag, 2013. – Р. 519-632.
28 Stallmach T., Hebisch G., Meier K., Dudenhausen J.W., Vogel M. Rescue by birth: defective placental maturation and late fetal mortality // Obstet Gynecol. – 2001. – №4. – Р. 505-9.
29 Reddy U.M. Prediction and prevention of recurrent stillbirth // Obstet Gynecol. – 2007. - №5(110). – Р. 1151-64.
30 Seidmann L., Suhan T., Kamyshanskiy Y., Nevmerzhitskaya A., Gerein V., Kirkpatrick C.J. CD15 – A new marker of pathological villous immaturity of the term placenta // Placenta. – 2014. – №35 (11). – P. 925-931.
31 Seidmann L., Suhan T., Unger R., Gerein V., Kirkpatrick C.J. Transient CD15- positive endothelial phenotype in the human placenta correlates with physiological and pathological fetoplacental immaturity // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2014. – №180. – P. 172–179.
126
32 O’Leary M.A., Bloch J.I., Flynn J.J., et al. The placental mammal ancestor and the post-K-Pg radiation of placentals. – Science, 2013. – Р. 662-667.
33 Larsen W. Human Embryology. – Philadelphia.: Churchill livingstone, 2001.
– 62 р.
34 WItt F.D. An Historical Study on theories of the Placenta // Journal of the History of Medicine. – 1959. –№14. – P. 360-374.
35 Needham J.A. A history of embryology. – Cambridge University Press, 1934. - 274 p.
36 Longo L.D., Reynolds L.P. Some historical aspects of understanding placental development, structure and function // Int J Dev Biol. – 2010. – №54. – P.
237-255.
37 Murray M.A. The bundle of life. Ancient Egypt. – 1930. – P. 65–73.
38 Malpighi M. De pulmonibus observationes anatomicae. – Bononiae, 1661. – 39 p.
39 Seligmann C.G., Murray M.A. Note upon an early Egyptian standard //
Royal Anthropological Society of Great Britain and Ireland. – 1911. – №11. – P. 165- 171.
40 Pijnenborg R., Vercruysse L. Erasmus Darwin’s enlightened views on placental function // Placenta. – 2007. – № 28. – Р. 775–778.
41 Gude N.M. et al. Growth and function of the normal human placenta //
Thromb. Res. – 2004. – №114. – Р. 397-407.
42 Larsen W. Essentials of human embryology. – New York: Churchill Livingstone Inc, 1998. – P. 1-14.
43 Колобов А.В., Цинзерлинг В.А., Смирнова Е.А. Плацента человека.
Морфофункциональные основы. – СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011. – 80 с.
44 Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы мать- плацента-плод // Акушерство и гинекология. – 2011. – №8. – С. 4-10.
45 Милованов А.П., Ерофеева Л.М., Золотухина И.А., Александрович Н.В.
Морфогенез плаценты человека в I триместре беременности // Морфология. – 2011. – №2. – С. 72-76.
46 Милованов А.П., Ерофеева Л.М., Александрович Н.В., Золотухина И.А.
Строение плаценты человека во II и III триместрах беременности //
Морфология. – 2012. – №5. – С. 64-67.
47 Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. Плацента – регулятор гемостаза // Акушерство и гинекология. - 2001. – № 3. – С. 35.
48 Цирельников Н.И. Плацентарно-плодные взаимоотношения как основа развития и дифференцировки органов и тканей // Архив патологии. - 2005. -
№1. - С. 54-58.
49 Faye-Petersen O.M., Heller D.S., Joshi V.V. Handbook of Placental Pathology. – United Kingdom: Taylor and Francis, 2006. – 225 p.
50 Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты //
Журнал акушерства и женских болезней. – 2007. – №3. – С. 15-18.
127
51 Абдул-Оглы Л.В. Морфологическое исследование сердца и плаценты человека в первом триместре пренатального периода онтогенеза // Морфологія.
– 2008. – № 4. – С. 11-14.
52 Kaufmann P., Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion:
implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia // Biology of reproduction. – 2003. – №69(1). –Р. 1-7.
53 Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human placenta. – New York:
Springer-verlag, 1990. - 518 p.
54 Калашникова Е.П. Плацента человека и ее роль в норме и при патологии // Архив патологии. –1986. – № 1. – С. 3-11.
55 Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. – М.: Медицина, 1986. – 252 с.
56 Pijnenborg R., Bland J.M. // Placenta. – 1983. – Vol.4. - P. 397-414.
57 Boyd J.D., Hamulton W.J. The Human Placenta. – Cambridge.: Heffer and Sons, 1970. – 365 p.
58 Ham A.W. Cormack D.H. Гистология. – М.: Мир, 1983. – Т.5. – С. 156- 158.
59 Boyd J.D., Hamilton W.J. The giant cells of the pregnant human uterus // J.
Obstet. Gynaecol. Br. Emp. – 1960. – №67. – P. 208-211.
60 Klos K., Vogel M. Placentationsstörungen. Histologische Untersuchungen über Placentareifungsstörungen am Routinematerial // Virchows Arch. – 1968. – Bd 343. – P. 245-257.
61 Castellucci M., Scheper M. The development of the human placental villous tree // Anat. Embrvol. –1990. – №181. – P. 117-128.
62 Castellucci M., Kaufmann P. A three-dimensional study of the normal human placental villous core. II. Stromal architecture // Placenta. – 1982. – №3. – P.
269-285.
63 Kaufmann P., Sen D.K., Schweikhart G. Classification of human placental villi. I. Histology and scanning electron microscopy // Cell Tissue Res. – 1979. –
№200. – P. 409-423.
64 Brosens V., Robertson W.B., Dixon H.G. The physiological response of the vessels of the placental bed to normal pregnancy // J. Path. Bact. – 1967. – №93. – P.
569-579.
65 Милованов А.П., Расстригина И.М., Фокина Т.В. Морфометрическая оценка плотности распределения и диаметра клеток вневорсинчатого трофобласта в течение условно неосложненной беременности // Архив патологии. – 2013. – №3. – С. 18-21.
66 Grannum P.A. et al. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity // Amer. J. Obstet. Gynec. – 1979. – Vol.
133. – №8. – P. 915-922.
67 Милованов А.П., Фукс М.А. и др. Морфологические особенности ультразвуковых критериев стадии зрелости плаценты при физиологическом течении беременности // Акуш. и гин. – 1990. – № 5. – С. 19-23.