Характеристика посредним и медиане показателей пуринов в крови пациентов после проведения лечения приведена в таблицах 25, 26.
Таблица 25– Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в крови больных РМЖ после проведения АПХТ АС
Показатели M±m 95% ДИ Медиана 25-75%
Гуанин эр, мкмоль/л 685,2±29,6 620,6-749,7 720 607-725 Гипоксантин эр, мкмоль/л 748,5±34,4 673,6-823,4 783 747-803 Аденин эр, мкмоль/л 707,8±27,5 647,9-767,8 691 671-764 Ксантин эр, мкмоль/л 299,4±20,8 254,1-344,7 271 259-301 Мочевая к-а эр, мкмоль/л 106,2±15,5 72,3-139,9 88 71-136 Гуанин пл, мкмоль/л 292,2±30,0 226,8-357,7 288 246-323 Гипоксантин пл, мкмоль/л 288,5±15,1 255,7-321,4 310 236-326
Аденинпл, мкмоль/л 283,9±15,1 251-316,8 287 273-334
Ксантинпл, мкмоль/л 120,7±11,9 94,7-146,7 119 85-145 Мочеваякислота, пл,
мкмоль/л 123,3±15,2 90,1-156,5 118 83-169
Таблица 26– Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в крови больных РМЖ после проведения АПХТ АС+Арглабин
Показатели M±m 95% ДИ Медиана 25-75%
Гуанин эр, мкмоль/л 546±40,9 460,2-631,8 512 377-650,5 Гипоксантин эр,
мкмоль/л 625,5±38,9 544-706,9 585 549,5-698
Аденин эр, мкмоль/л 580,9±42,2 492,6-669,1 517 509,5-645,5 Ксантин эр, мкмоль/л 266,6±18,4 228,2-305,1 261 206,5-292 Мочевая к-а эр, мкмоль/л 115,2±9,98 94,3-136,1 102 89-126 Гуанин пл, мкмоль/л 261,9±18,3 223,7-300,2 254 224,5-287 Гипоксантин пл,
мкмоль/л 283,9±18,0 246,2-321,6 272 243,5-306
Аденинпл, мкмоль/л 270,2±18,6 231,3-309,1 263 228,5-303,5 Ксантинпл, мкмоль/л 139,3±12,0 114,1-164,5 131 96-177,5 Мочевая
кислота, пл, мкмоль/л 123,2±8,4 105,6-140,7 116 101,5-137,5
Далее проведено сравнение показателей пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в эритроцитах и плазме крови больных РМЖ до и после проведения химиотерапии по схеме АС и АС+Арглабин.
После проведения ПХТ АС в эритроцитах крови больных отмечена тенденция к увеличению таких катаболитов как гуанин и гипоксантин относительно таковых до ПХТ АС (таблица 27).
Таблица 27 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в эритроцитах крови больных РМЖ после проведения АПХТ АС
Группы Нижний- верхний квартиль
Пурины в эритроцитах
гуанин гипоксантин аденин ксантин мочевая кислота Контроль n=15
медиана 420 450 451 213 80
25% 353 395 414 180,5 68
75% 470,5 529,5 585,5 254 93,5
Больные РМЖ до ПХТ АС
n=33
медиана 591* 710* 685* 271* 91*
25% 448,0 496 483 206 71
75% 790 913 850 354 137
Больные РМЖ после ПХТ АС, N33
медиана 720** 783** 691** 271** 88
25% 607 747 671 259 71
75% 725 803 764 301 136
* – достоверность отличий до ПХТ с контролем, p <0,01
** – достоверность отличий после ПХТ с контролем, по Стьюденту и критерию Манна-Уитни, p<0,01
В тоже время такой эффект не наблюдался в плазме крови женщин этой группы (таблица 28).
Таблица 28 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в плазме крови больных РМЖ после проведения ПХТ АС
Группы Нижний-
верхний квартиль
Пурины в плазме гуанин гипоксант
ин аденин ксантин мочевая кислота Контроль n=15
медиана 153 135 124 123 130
25% 119,5 96,5 78,5 112,5 113,5
75% 182,5 170,5 148,5 138 143,5
Больные РМЖ до ПХТ АСn=33
медиана 296* 325* 305* 123 110
25% 235 265 233 92 90
75% 330 401 360 165 154
Больные РМЖ после ПХТ АС, n=33
медиана 288** 310** 287** 119 118
25% 246 236 273 85 83
75% 323 326 334 145 169
* – достоверность отличий до ПХТ с контролем, p <0,01
** – достоверность отличий после ПХТ с контролем, по Стьюденту и критерию Манна- Уитни, p<0,01
Это позволяет сделать вывод о том, что лечение в режиме ПХТ по схеме АС вызывает селективный ответ со стороны катаболитов пуринов в плазме и эритроцитах. В тоже время уровень катаболитов пуринов не отличался по тенденции в плазме крови и эритроцитах РМЖ после проведения ПХТ АС+Арглабин (таблицы 29, 30).
Таблица 29 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в эритроцитах крови больных РМЖ после проведения АПХТ АС+Арглабин
Группы Нижний-
верхний квартиль
Пурины в эритроцитах гуанин гипоксант
ин аденин ксантин мочевая кислота
Контроль n=15 Медиана 420 450 451 213 80
25% 353 395 414 180,5 68
75% 470,5 529,5 585,5 254 93,5
Больные РМЖ доПХТ АС+А,
n=33
медиана 521,5* 572* 553,5 252 101,5*
25% 399 449 450 189 75
75% 771 846 713 326 142
Больные РМЖ после ПХТ АС+А,
n=33
медиана 512** 585** 517 261 102**
25% 377 549,5 509,5 206,5 89
75% 650,5 698 645,5 292 126
* – достоверность отличий до ПХТ с контролем, p <0,01
**–достоверностьотличийпослеПХТсконтролем, по Стьюденту и критерию Манна- Уитни, p<0,01
Таблица 30 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в плазме крови больных РМЖ после проведения АПХТ АС+Арглабин
Группы Нижний-
верхний квартиль
Пурины в плазме
гуанин гипоксантин аденин ксантин мочевая кислота Контроль
n=15
медиана 153 135 124 123 130
25% 119,5 96,5 78,5 112,5 113,5
75% 182,5 170,5 148,5 138 143,5
Больные РМЖ до ПХТ
АС+А,n=33
медиана 290,5* 307,5* 295,5* 134,5 118
25% 236 267 261 103 94
75% 320 348 369 170 142
Больные РМЖ после ПХТ АС+А,n=33
медиана 254** 272** 263** 131 116
25% 224,5 243,5 228,5 96 101,5
75% 287 306 303,5 177,5 137,5
* – достоверность отличий до ПХТ с контролем, p <0,01
** – достоверность отличий после ПХТ с контролем, по Стьюденту и критерию Манна-Уитни, p<0,01
Положительную динамику следует отметить при использовании схемы АПХТ АС. В эритроцитах крови больных отмечено значимое снижение гуанина, гипоксантина и аденина. Но при использовании схемы АПХТ АС+А уровень гуанина, гипоксантина и аденина были статистически значимо ниже, чем при лечении ПХТ АС (таблица 31).
Таблица 31 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в эритроцитах крови больных РМЖ после проведения АПХТ по схеме АС и АС+Арглабин
Группы
Нижний- верхний квартиль
Пурины в эритроцитах
гуанин гипоксантин аденин ксантин мочевая кислота
Контроль n=15 медиана 420 450 451 213 80
25% 353 395 414 180,5 68
75% 470,5 529,5 585,5 254 93,5
Больные медиана 720* 783* 691* 271* 88
25% 607 747 671 259 71
РМЖ после
ПХТ АС, n=33 75% 725 803 764 301 136
Больные РМЖ после ПХТ АС+А,
n=33
медиана 512*& 585*& 517& 261 102*
25% 377 549,5 509,5 206,5 89
75% 650,5 698 645,5 292 126
* – достоверность отличий после ПХТ с контролем, p <0,01
&– достоверность отличий после ПХТ между группами АС и АС+Арглабин, по Стьюденту и критерию Манна-Уитни, p<0,01
Показатель гуанина в эритроцитах крови статистически значимо ниже у больных РМЖ, получавших ПХТ по схеме АС+Арглабин, но он не достигает показателя контроля (рисунок 6).
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2 – больные РМЖ до ПХТ АС; 3 -больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4-больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 6– Сравнение средних показателей гуанина эритроцитов крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
Аналогичная картина наблюдается с показателем гипоксантина в эритроцитах крови, он статистически значимо снижается после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин, но не достигает показателя контроля (рисунок 7).
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2 – больные РМЖ до ПХТ АС; 3 - больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4 - больные РМЖ после ПХТ АС; 5 - контроль
Рисунок 7– Сравнение средних показателей гипоксантина эритроцитов крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
Показатель аденина в эритроцитах крови статистически значимо снижается после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин и сопоставим с показателем контроля (рисунок 8).
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2 – больные РМЖ до ПХТ АС; 3- больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4 -больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 8– Сравнение средних показателей аденина эритроцитов крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
Показатель ксантина в эритроцитах крови снизился после ПХТ по схеме АС+Арглабин незначительно, но стал сопоставим с контролем (рисунок 9).
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2– больные РМЖ до ПХТ АС; 3-больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4 -больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 9– Сравнение средних показателей ксантина эритроцитов крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
Такая же тенденция зафиксирована и для показателей катаболизма пуринов в плазме крови женщин, но она была менее представительна, чем в эритроцитах (таблица 32).
Таблица 32 – Содержание пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в плазме крови больных РМЖ после проведения АПХТ по схеме АС и АС+Арглабин
Группы
Нижний- верхний квартиль
Пурины в плазме гуанин гипоксанти
н аденин ксантин мочевая кислота Контроль n=15
Медиана 153 135 124 123 130
25% 119,5 96,5 78,5 112,5 113,5
75% 182,5 170,5 148,5 138 143,5
Больные РМЖ после ПХТ АС,
n=33
Медиана 288* 310* 287* 119 118
25% 246 236 273 85 83
75% 323 326 334 145 169
Больные РМЖ после ПХТ АС+А, n=33
Медиана 254* 272* 263* 131 116
25% 224,5 243,5 228,5 96 101,5
75% 287 306 303,5 177,5 137,5
* – достоверность отличий после ПХТ с контролем, p <0,01
&– достоверность отличий после ПХТ между группами АС и АС+Арглабин, по Стьюденту и критерию Манна-Уитни, p<0,01
Показатель гуанина в плазме крови имеет тенденцию снижения у больных раком молочной железы, получавших ПХТ по схеме АС+Арглабин, но он не достигает показателя контроля, статистически значимо превышает его, как и показатель после ПХТ по схеме АС (рисунок 10).
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2 – больные РМЖ до ПХТ АС; 3 - больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4 - больные РМЖ после ПХТ АС; 5 - контроль
Рисунок 10– Сравнение средних показателей гуанина плазмы крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
Аналогичная картина наблюдается с показателем гипоксантина в плазме крови больных РМЖ, он незначительно снижается после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин, но не достигает показателя контроля (рисунок 11).
Показатель аденина в плазме крови больных раком молочной железы незначительно снижается после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин, но не достигает показателя контроля, статистически значимо превышает его, как и его показатель после ПХТ по схеме АС (рисунок 12).
Показатели ксантина и мочевой кислоты в плазме крови больных раком молочной железы практически не изменяются после ПХТ по схемам АС и АС+Арглабин, статистически значимых различий нет ни в одной группе и в сравнении с контролем (рисунки 13, 14).
Показатель мочевой кислоты в эритроцитах крови у больных РМЖ после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин имел тенденцию к росту (с 88 до 102), чтостатистическизначимо превышал показательконтроля.
1– больные РМЖ доПХТАС+Арглабин; 2– больные РМЖ до ПХТ АС; 3- больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4-больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 11– Сравнение средних показателей гипоксантина плазмы крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
1 – больные РМЖ доПХТАС+Арглабин; 2– больные РМЖ до ПХТ АС; 3- больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4 -больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 12– Сравнение средних показателей аденина плазмы крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
1– больные РМЖ доПХТАС+Арглабин; 2– больные РМЖ до ПХТ АС; 3-больные РМЖ после ПХТ АС+Арглабин; 4-больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 13– Сравнение средних показателей ксантина плазмы крови больных РМЖ, получавших разные схемы ПХТ
1 – больные РМЖ до ПХТ АС+Арглабин; 2 – больные РМЖ до ПХТ АС; 3- больные РМЖ после ХТ АС+Арглабин; 4 -больные РМЖ после ПХТ АС; 5 -контроль
Рисунок 14 – Сравнение средних показателей мочевой кислоты плазмы крови больных РМЖ получавших разные схемы ПХТ
Следовательно, полученные нами данные показали, что при РМЖ уровень пуринов в плазме крови и эритроцитах больных сохранялся на высоком уровне. Учитывая тот факт, что пурины являются самостоятельными
патогенетическими факторами, в частности, вызывающие повреждение эндотелия, этот факт следует интерпретировать как негативный. Обращает на себя внимание более выраженная аккумуляция катаболитов пуринов в эритроцитах, что, по всей вероятности связано с выраженными нарушениями метаболических процессов, в частности, окислительного метаболизма. Из предложенных схем лечения наиболее оптимальной является схема АС+Арглабин.
После проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин у больных РМЖ отмечается статистически значимое снижение в эритроцитах крови показателей гуанина (с 720 до 512), гипоксантина (с 783 до 585), аденина (с 691 до 517) и тенденцию к снижению ксантина.
В плазме крови у больных после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин имеется только тенденция к снижению всех показателей пуринового обмена.
6 ОБЩАЯ И БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Определена общая выживаемость пациентов раком молочной железы, получавших различные режимы адъювантной химиотерапии.
Общая одногодичная и 2-летняя выживаемость в группе, получавших АПХТ АС, 100%, трехлетняя выживаемость составила (91,4±4,4)%
(рисунок 15).
Рисунок 15 – Прогнозируемая кумулятивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных раком молочной железы, получавших адъювантную
химиотерапию по схеме АС
Общая одногодичная и 2-летняя выживаемость в группе, получавших АПХТ АС+арглабин, (97,5±2,5)%, трехлетняя составила (92,9±4,1)%
(рисунок 16).
Рисунок 16 – Прогнозируемая кумулятивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных раком молочной железы, получавших адъювантную
химиотерапию по схеме АС+арглабин
Определение общей кумулятивной выживаемости больных раком молочной железы по E. Kaplan - P. Meier «с учетом дожития» во обеих группах статистически незначимы (Лог-Рангов.Крит. WW=-,2419; Стат. крит. =-,243082 p = 0,80794. Cox's F-Test (4,4)=1,0103 при p=0,49615) (рисунок 17).
1- группа, получавшая АС+арглабин; 2 – группа, получавшая АС
Рисунок 17 – Прогнозируемая кумулятивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных РМЖ, получавших разные режимы химиотерапии
Была определена также безрецидивная выживаемость у пациенток раком молочной железы. Одногодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС (рисунок 18), равна (97,5±2,5)%; 2 и 3-годичная составила (87±5,3)%.
Рисунок 18 – Безрецидивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных раком молочной железы, получавших адъювантную ПХТ по схеме АС
Одно- и двухгодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС+арглабин, составила 100%, трехлетняя (96,5±2,9)% (рисунок 19).
Рисунок 19 – Безрецидивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных раком молочной железы, получавших химиотерапию по схеме
АС+арглабин
При сравнении безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы, получавшие разные режимы АПХТ, по E. Kaplan - P. Meier «с учетом дожития» получено статистически значимое различие Cox's F-Test (F (2,10)=5,350863 при p=0,02630) (рисунок 20).
1- группа, получавшая АПХТ АС+арглабин; 2 – группа, получавшая АС
Рисунок 20 – Безрецидивная выживаемость по Е. Kaplan – P. Meier у больных раком молочной железы, получавших разные режимы химиотерапии
Таким образом, прогнозируемая кумулятивная выживаемость по Е.
Kaplan – P. Meier «с учетом дожития» у больных раком молочной железы, получавших разные режимы химиотерапии статистически незначима (Cox's F- Test (4,4)=1,0103 при p=0,49615).
При сравнении безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы, получавшие разные режимы АПХТ, по E. Kaplan - P. Meier «с учетом дожития» получено статистически значимое различие Cox's F-Test F (2,10)=5,350863 при p=0,02630). Одногодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС, равна (97,5±2,5)%; 2 и 3-годичная составила (87±5,3)%. Одно- и двухгодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС+арглабин, составила 100%, трехлетняя (96,5±2,9)%.
Включение арглабина в схему АС у больных раком молочной железы статистически значимо повышает 3-летнюю безрецидивную выживаемость на 9,5%.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
РМЖ является высоко гетерогенной опухолью, отсюда лечение этой локализации рака остается актуальной проблемой. С целью профилактики рецидива и метастазирования проводится АПХТ + таргетная. Хорошо исследуется проблема влияния самой опухоли на человеческий организм. А также большой интерес вызывает вопрос влияния адъювантного лечения на биохимические процессы организма.
В данное исследование вошли 80 больных с впервые диагностируемой узловой формой РМЖ St IIа, IIб, IIIа в возрасте от 30 до 70 лет, пролеченные на базе МБ №3 г. Караганды в период с 2019 по 2021 гг.
Все больные были быть разделены на 2 группы – 1 исследуемая (40 пациенток), 1 – контрольная (40 пациенток) путем рандомизации слепым методом.
Всем пациенткам проводилось лечение, согласно утвержденному Протоколу диагностики и лечения РМЖ РК.
В контрольной группе лечение проводилось по следующей схеме:
1 этап – оперативное лечение в объеме радикальной резекции или радикальной мастэктомии. 2 этап – адъювантная химиотерапия по схеме АС.
Исследуемая группа получала лечение по схеме:1 этап – оперативное лечение в объеме радикальной резекции или радикальной мастэктомии, 2 этап – адъювантная химиотерапия по схеме АС+ Арглабин.
На первом этапе проведено сравнение токсичности двух схем проводимой АПХТ. Наиболее выраженная гематологическая токсичность наблюдалась у больных РМЖ контрольной группы, получавших полихимиотерапию по схеме АС, по сравнению с пациентками, получавшими ПХТ АС с арглабином.
Статистически значим показатель отсутствия токсичности на гемоглобин, который составил в группе больных, получавших АПХТ по схеме АС, (84,4±6,42)% против (93,1±4,7)% в группе пациенток, получавших АС+Арглабин.
Показатель анемии I степени выше у больных группы контроля:
(15,6±6,42) % у пациенток с ПХТ АС и (6,9±4,7)% у пациенток с ПХТ по схеме АС+Арглабин (p<0,05).
Добавление арглабина к схеме АС в АПХТ больных РМЖ способствует повышению показателя отсутствия токсичности на лейкоцитоз крови на 25,5%
(68,97±8,6%) по сравнению с группой пациентов, получавших АПХТ по схеме АС (43,75±8,8%); снижению лейкопении I степени в 2,7 раз (с 28,13±7,95% до 10,34±5,7%, p≤0,05); снижению лейкопении 2 степени в 2 раза (с 28,13±7,95%
до13,79±6,4%).
Добавление арглабина к схеме АС в АПХТ больных РМЖ способствует повышению показателя отсутствия токсичности на гранулоцитоз крови на 14,7% (67,86±8,8%) по сравнению с группой пациентов, получавших АПХТ по схеме АС (53,13±8,8%); снижению гранулоцитопении 2 степени в 3,9 раз (с 28,13±7,95% до 7,14±4,9%, p≤0,05).
Такимобразом,включениеарглабинавсхемуАПХТнивелирует токсическое
действие химиотерапии на эритроцитоз, лейкоцитоз, гранулоцитоз.
Не выявлено влияния арглабина на показатели тромбоцитов крови и показатели негематологической токсичности.
Было проведено изучение окислительного показателей окислительного метаболизма в крови женщин РМЖ II-III стадий.
В плазме крови женщин РМЖ со II стадией наблюдался значимый рост МДА (на 86%), РКПБ (на 98%) и, особенно, МГ по сравнению с контролем. В эритроцитах крови больных этой группы наблюдался значимое снижение РКПБ при выраженном росте МГ по сравнению с контролем. Не выявлено различий по уровню МДА в эритроцитах крови женщин РМЖ со II стадией по сравнению с таковыми контроля.
В плазме крови женщин РМЖ с III стадией по сравнению с контролем выявлен значимый рост МДА (на 89%), РКПБ (в 3.54 раза) и, особенно, МГ по сравнению контролем. В эритроцитах крови больных этой группы зафиксировано значимое снижение РКПБ и увеличении концентрации МГ по сравнению с контролем. Не выявлено различий по уровню МДА в эритроцитах крови женщин РМЖ с III стадией по сравнению с таковыми контроля.
Полученные нами данные показали, что в плазме крови женщин РМЖ независимо от стадии болезни происходит одновременное повышение МДА (токсичного продукта ПОЛ), РКПБ (что свидетельствует об усилении процессов окислительной модификации белков) и МГ (одного из метаболитов дикарбонилового стресса). В эритроцитах крови женщин РМЖ независимо от стадии болезни наблюдалось достоверное снижение РКПБ при значимом росте МГ. Не выявлено значимых различий по уровню МДА в эритроцитах крови женщин РМЖ различной степени распространенности опухолевого процесса.
Избыточное АФК при РМЖ обусловлено рядом факторов, связанных с нарушением регуляции таких ферментов как НАДФН-оксидаза, тимидинфосфорилаза и лактопероксидаза, макрофагальной инфильтрацией опухоли. Макрофаги продуцируют не только АФК, но и фактор некроза опухоли
– α, который индуцирует внутриклеточный ОС [201]. МГ также способен индуцировать ОС [202].
Генерация АФК не только вызывает прямые повреждения биополимеров, но и способствует активации внутриклеточных сигнальных путей, которые тоже приводят к сверх продукции АФК. В частности, ремоделирование внеклеточного матрикса и активация МГ MEK/ERK/SMAD1 миграционных сигнальных путей рассматривается как один из механизмов метастазирования клеток РМЖ. Увеличение уровня МГ, по данным литературы, обусловлено повышением
гликолиза, что связывают со злокачественной трансформацией и прогрессированием рака [203]. МГ может образовывать не только аддукты с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами, образуя ADGP (advancedgly- cationend-products), но вызывать повреждения эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов [204]. Обращает на себя внимание снижение уровня РКПБ в
эритроцитах. По нашему мнению, это можно объяснить аккумуляцией в красных клетках окисленных белков, главным образом, гемоглобина [205].
Внутриклеточные метаболические изменения в эритроцитах, связанные с ОС, могут привести к усилению суицидальной смерти эритроцитов и к развитию анемии хронических заболеваний [206].
Таким образом, полученные нами данные показали, что у женщин РМЖ независимо от стадии болезни в плазме крови аккумулируются метаболиты, образующиеся в процессах ПОЛ (МДА), окислительной модификации белков (РКПБ) и дикарбонилового стресса (МГ). Обращает на себя внимание преимущественный рост МГ в крови больных, тогда как в эритроцитах больных наблюдается снижение уровня РГКП при отсутствии изменений со стороны МДА.
Далее было проведено сравнение влияния двух режимов лечения на показатели МДА, МГ, РКПБ и МСГ у женщин РМЖ. Выявлено, что включение Арглабина в АПХТ по схеме АС приводило к достоверному снижению уровня МСГ и МГ в плазме крови. По нашему мнению, этот факт следует оценить как позитивный. В настоящее время существуют различные виды модифицированных белков, в том числе МСГ. МСГ имеет очень большое значение для регуляции важнейших процессов метаболизма в эритроците. К числу таких процессов относится регуляция метаболизма углеводов, высвобождение сигнальной АТФ, участие в регуляции тонуса сосудов, регуляции поддержание капиллярного кровотока, структурной целостности мембран и т.д.
Увеличение уровня МСГ индуцирует такие процессы, как нарушение регуляции обмена углеводов; формирование сигнала старения; образование O2▪¯
в примембранной области, индукция ПОЛ и воспалительного ответа;
нарушение структуры и функции мембран и цитоскелета; нарушение сигнальной функции АТФ [207].
С позиции патологии высказано предположение, что МСГ участвует в формировании сигнала смерти, т.е. в запуске процесса, направленного на устранение поврежденных эритроцитов [208]. Поэтому зарегистрированный нами рост МСГ у больных РМЖ следует расценивать как отрицательный фактор, ранее которой не был описан у данной категории больных. При применении арглабина наблюдается более выраженное снижение МСГ, что, безусловно, можно рассматривать как позитивный эффект от лечения.
Другим положительным фактором является снижение под действием арглабина содержания МГ. МГ связан с сигнальными путями, ассоциированными с апоптозом, способен вызывать окислительное повреждение
ДНК [209], что усугубляет ОС у женщин РМЖ. Снижение содержания МГ является, безусловно, позитивным эффектом включения арглабина в схему ПХТ. Следовательно, нам удалось установить два новых фактора, принимающих участие в механизмах развития РМЖ – повышение МСГ и МГ в крови больных.
Безусловным положительным фактором является их чувствительность к действию арглабина.
Далее проведено сравнение показателей пуриновых оснований и интермедиатов катаболизма пуринов в эритроцитах и плазме крови больных до и после проведения химиотерапии по схеме АС и АС+Арглабин.
После проведения ПХТ АС в эритроцитах крови больных отмечена тенденция к увеличению таких катаболитов как гуанин и гипоксантин относительно таковых до ПХТ АС. В тоже время такой эффект не наблюдался в плазме крови женщин этой группы.
Это позволяет сделать вывод о том, что лечение в режиме ПХТ по схеме АС вызывает селективный ответ со стороны катаболитов пуринов в плазме и эритроцитах.
Положительную динамику следует отметить при использовании схемы АПХТ АС. В эритроцитах крови больных отмечено значимое снижение гуанина, гипоксантина и аденина. Но при использовании схемы АПХТ АС+А уровень гуанина, гипоксантина и аденина были статистически значимо ниже, чем при лечении ПХТ АС.
Полученные нами данные показали, что при РМЖ уровень пуринов в плазме крови и эритроцитах больных сохранялся на высоком уровне. Учитывая тот факт, что пурины являются самостоятельными патогенетическими факторами, в частности, вызывающие повреждение эндотелия, этот факт следует интерпретировать как негативный. Обращает на себя внимание более выраженная аккумуляция катаболитов пуринов в эритроцитах, что, по всей вероятности связано с выраженными нарушениями метаболических процессов, в частности, окислительного метаболизма. Из предложенных схем лечения наиболее оптимальной является схема АС+Арглабин.
После проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин у больных РМЖ отмечается статистически значимое снижение в эритроцитах крови показателей гуанина (с 720 до 512), гипоксантина (с 783 до 585), аденина (с 691 до 517) и тенденцию к снижению ксантина.
В плазме крови у больных РМЖ после проведения ПХТ по схеме АС+Арглабин имеется только тенденция к снижению всех показателей пуринового обмена.
Также показано положительное влияние адъювантной полихимиотерапии с включением арглабина на безрецидивную выживаемость. При сравнении безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы, получавшие разные режимы АПХТ, по E. Kaplan - P. Meier «с учетом дожития» получено статистически значимое различие (F (2,10)=5,350863 при p=0,02630).
Одногодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС, равна (97,5±2,5)%; 2 и 3-годичная составила(87±5,3)%. Одно- и двухгодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС+Арглабин, составила 100%, трехлетняя (96,5±2,9)%.
На основании вышеизложенного сделаны следующие выводы:
1. Показатели гематологической токсичности значительно ниже у больных раком молочной железы, получавших в адъювантном режиме ПХТ по схеме АС+Арглабин. Статистически значим показатель отсутствия токсичности на гемоглобин, который составил в группе больных, получавших АПХТ по схеме АС, (84,4±6,42)% против (93,1±4,7)% в группе пациенток, получавших АС+Арглабин. Статистически значим показатель анемии I степени выше у больных группы контроля: (15,6±6,42)% у пациенток с ПХТ АС и (6,9±4,7)% у пациенток с ПХТ по схеме АС+Арглабин.
АПХТ АС+Арглабин способствует снижению показателя лейкопении крови на 25,5% (68,97±8,6%) по сравнению с группой пациентов, получавших АПХТ по схеме АС (43,75±8,8%); снижению лейкопении I степени в 2,7 раз (с 28,13±7,95% до 10,34±5,7%, p≤0,05); снижению лейкопении II степени в 2 раза (с 28,13±7,95% до 13,79±6,4%); снижению гранулоцитопении II степени в 3,9 раз (с 28,13±7,95% до 7,14±4,9%, p≤0,05).
2. В плазме крови больных РМЖ независимо от стадии болезни происходит одновременное повышение малонового диальдегида (при III стадии от нормы 1,058 до 1,999, p≤0,001), реактивных карбониловых производных белков (от 0,671 до 2,38, p≤0,001) и метилглиоксаля (от 0,32 до 29,4, p≤0,001). В эритроцитах крови женщин РМЖ независимо от стадии болезни наблюдается статистически значимое снижение РКПБ (от 21,346 до 6,004) при значимом росте метилглиоксаля (от 0,582 до 22,4).
3. Применение схемы АПХТ АС+Арглабин приводит к снижению уровня МГ (с 4,65 до 3,02, p≤0,001) и МСГ (с 6,716 до 5,071, p≤0,01) в плазме крови больных РМЖ при сравнении с АПХТ АС.
4. После проведения АПХТ АС+Арглабин, в сравнении с АПХТ АС, в эритроцитах крови наблюдается статистически значимое снижение показателей гуанина (с 720 до 512), гипоксантина (с 783 до 585) и аденина (с 691 до 517); в плазме крови выраженная тенденция к снижению этих показателей.
5. При проведении адъювантной химиотерапии включение арглабина в схему АС статистически значимо повышает безрецидивную выживаемость на 9,5%. Одно- и двухгодичная безрецидивная выживаемость группы больных, получавших адъювантную химиотерапию по схеме АС+арглабин, составила 100%, трехлетняя (96,5±2,9)% (Cox's F-Test (4,4)=1,0103 при p=0,49615).