СТАНДАРТТЫ КӨРСЕТКІШТЕРМЕН КОРРЕЛЯЦИЯСЫ
Ерлан А. Оспанов 1, http://orcid.org/0000-0002-1344-5477Тасболат А. Адылханов 1, http://orcid.org/0000-0002-9092-5060
1 КеАҚ «Семей медициналық университеті», Семей қ., Қазақстан Республикасы
Кіріспе: Қуықасты безі қатерлі ісігі (ҚБҚІ) қазіргі уақытта әлем бойынша ең әлеуметтік маңызы зор онкологиялық аурулардың бірі болып табылады. АҚШ-та, Еуропаның кейбір елдерінде ауыру көрсеткіштері бойынша ҚБҚІ ерлер арасындағы онкологиялық патология құрылымында бірінші орынға шықты [2]. 60 жастан 70 жасқа дейінгі ерлердің 40 %-ға дейінгі мөлшері және 80 жастан жоғары ерлердің 70 %-ы қуықасты безі қатерлі ісігінің әртүрлі сатысымен ауырады. Ауруға шалдыққандардың 50 %-дан астамы дәрігерге әбден асқындырып, Т3- Т4 сатыларында және метастазаларға жеткізіп бір-ақ қаралады [3].
Соңғы онжылдық қуықасты безі қатерлі ісігін анықтаудың жаңа әдістерін іздеумен ерекшеленді. Ғылыми ізденістің ең бір белсенді жүргізілген бағыты қатерлі ісік тінінің пролиферация, апоптоз және неоангиогенез процестерін сипаттайтын аралас молекулярлық-биологиялық маркерлерін зерттеу болды.
Алайда молекулярлық-биологиялық маркерлер онкоуролог дәрігердің күнделікті практикасынан әлі де өз орнын тапқан жоқ, себебі олардың емдеудің соңғы нәтижесіне әсерлері туралы деректер жеткіліксіз.
Зерттеудің мақсаты: қуықасты безінің қатерлі ісігіне шалдыққан пациенттердегі иммуногистохимиялық маркерлердің (Кi 67, Р53) экспрессиясының простатаға тән антиген экспрессиясымен, сілтілі фосфатазамен және қатерлі ісіктің Глисон межелігі бойынша болжамалы факторлар ретінде нақтылануымен үйлесімдіктегі клиникалық маңызын зерттеу.
Материалдары және әдістері. Көлденең ретроспективті зерттеу Семей қ. Өңірлік онкологиялық диспансерінің емханасы (қазіргі Семей қ. Ядролық медицина және онкология орталығы) базасында 2017 жылғы 1 қаңтардан бастап 2017 жылғы 31 желтоқсанға дейін жүргізілді. Қуықасты безінің қатерлі ісігі анықталған диагнозымен 142 пациент қаралды, олар 71 науқастан тұратын 2 қосалқы топқа бөлінді.
Пациенттерді зерттеуге қосудың критериі қан сарысуындағы простатаға тән антиген деңгейінің 10 нг/мл-ден жоғары көлемде анықталуы болды. Зерттеу нәтижелерін статистикалық өңдеу SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) бағдарламалар пакетінің көмегімен жүргізілген болатын, Windows-қа арналған 20.0 нұсқасы (Семей қ. ММУ лицензиясы).
Пирсон корреляциясының коэффициенті (r) күштің сандық шамасын және зерттелетін екі белгінің арасындағы байланыстардың бағытын білдіретін эквивалент ретінде корреляциялық талдауға негіз болды. Статистикалық талдаудың барлық процедураларында р маңыздылық деңгейі 0,05 (р) тең немесе одан аз деп қабылданды.
Нәтижелері. Қуықасты безі қатерлі ісігінің сатылары мен Ki67 экспрессиясы деңгейі арасындағы, қатерлі ісіктің нақтылануы мен Ki-67 деңгейі арасындағы статистикалық маңызды оң корреляция белгіленді. Ki-67 экспрессиясы деңгейі мен оқшауланған лимфа түйіндерде метастазалардың, сондай-ақ қашықтағы метастазалардың болуының арасында статистикалық маңызды күшті оң байланыс, Ki-67 экспрессиясы деңгейі мен сілтілі фосфатаза деңгейі арасындағы орташа күштің оң корреляциялық байланысы, сондай-ақ Ki-67 экспрессиясы деңгейі мен простатаға тән антиген концентрациясы арасындағы күшті оң корреляциялық байланыс анықталды.
р53 экспрессиясы деңгейі мен қашықтағы метастазалардың болуы арасындағы (r=0,769; р=0,001), р53 экспрессиясы деңгейі мен бастапқы қатерлі ісіктің көлемі арасындағы (r=0,844; р=0,03) және р53 экспрессиясы деңгейі мен оқшауланған лимфа түйіндерінде метастазалардың болуы арасындағы статистикалық маңызды күшті оң байланыс дәлелденді.
Қорытындылар: Жүргізілген зерттеу аясында қуықасты безінің қатерлі ісігіне шалдыққан пациенттердегі иммуногистохимиялық маркерлер экспрессиясының (Кi67, Р53) простатаға тән антиген экспрессиясымен, сілтілі фосфатазамен және қатерлі ісіктің Глисон межелігі бойынша болжамалы факторлар ретіндегі нақтылануымен үйлесімдіктегі клиникалық маңызын зерттеудің диагностикалық және болжамалы құндылығы дәлелденді.
Түйінді сөздер: қуықасты безінің қатерлі ісігі, иммуногистохимиялық маркерлер, Ki-67, P53, ПТА (простатаға тән антиген).
Библиографическая ссылка:
Оспанов Е.А., Адылханов Т.А. Прогностическая значимость Ki-67, P53 у больных раком предстательной железы и их корреляция со стандартными показателями // Наука и Здравоохранение. 2019. 4 (Т.21). С. 80-89.
Ospanov E.А., Аdylkhanov Т.А. Prognostic significance of Ki-67, P53 in patients with prostate cancer and their correlation with standard indicators // Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2019, (Vol.21) 4, pp. 80-89.
Оспанов Е.А., Адылханов Т.А. Қуықасты безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастарда Ki-67, P53 болжамалы маңыздылығы және олардың стандартты көрсеткіштермен корреляциясы // Ғылым және Денсаулық сақтау. 2019. 4 (Т.21). Б. 80-89.
Введение
Последнее десятилетие знаменовалось поиском новых методов диагностики рака предстательной железы, способных обеспечить более точную оценку его исходов, тем самым минимизировать негативные эффекты и максимизировать положительное воздействие существующих методов лечения.
Диагностическая ценность комплекса рутинных методов обследования пациентов с болезнями предстательной железы в настоящее время преимущественно определяется исследованием уровня простат- специфического антигена (ПСА) и его фракций, ТРУЗИ,
пальцевого ректального исследования и МРТ, обладающих довольно низкой специфичностью [6].
Наиболее активным направлением научного поиска стало исследование ассоциированных молекулярно- биологических маркеров, характеризующих процессы пролиферации, апоптоза и неоангиогенеза опухолевой ткани.
Одним из перспективных направлений иммуногистохимоческих исследований при раке простаты является изучение экспрессии p53 – гена- супрессора опухолевого роста. Р53 локализуется на коротком плече 17 хромосомы, участвуя в регуляции
процессов пролиферации, апоптоза и ангиогенеза. Этот ген отвечает за синтез соответствующего белка, который подавляет синтез фетального фактора роста и индуцирует синтез белка IGFBP3 [4].
Роль Р53 как независимого биомаркера исходов рака предстательной железы изучалась в ряде клинических исследований. Так, Kudahetti S. с соавторами изучали экспрессию этого онкомаркера на когорте 705 пациентов, получавших консервативное лечение по поводу локализованного рака простаты.
Гиперэкспрессия Р53 была статистически значима (р<0,001) связана с выживаемостью пациентов с раком предстательной железы, на основании чего авторы делают вывод, что данный биомаркер должен исследоваться у всех пациентов с вновь диагностированным раком для оценки их прогноза [17].
Ritter M.A. с соавторами исследовали способность p53 прогнозировать долговременные исходы лучевой терапии на когорте, состоящей из 53 пациентов с раком простаты. Гиперэкспрессия р53 отмечалась у 40%
пациентов. Пациенты с более высокими показателями экспрессии р53 демонстрировали худшие результаты долгосрочного биохимического контроля над заболеванием после проведения лучевой терапии.
Аномальные значения p53 могут использоваться в качестве выбора метода лечения в пользу хирургического вмешательства, более высокой дозы лучевой терапии или таргетной для р53 терапии [20].
Кi-67 остается одним из наиболее популярных биомаркеров в диагностике онкозаболеваний. Его прогностическая значимость была наиболее детально изучена у пациентов с раком молочной железы [11, 22, 24]. По сути, Ki-67 представляет собой ядерный белок, который связан с процессом клеточной пролиферации.
Ki-67 - это специфический белок, антиген ракового процесса, который является регуляторным. Его появление соответствует вступлению клетки в митоз, что позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролиферации при оценке роста злокачественных опухолей, в том числе и РПЖ.
Индекс Ki-67, определяемый как отношение количества клеток с интенсивной ядерной реакцией на Ki-67 к общему числу клеток, является независимым показателем прогноза рецидива и выживаемости у больных РПЖ. [1, 21].
Было найдено несколько исследований по оценке перспективности применения Ki-67 в качестве прогностического фактора при раке простаты. В своем исследовании Dunsmuir W.D. с соавторами протестировали ряд биомаркеров, включая MIB-1 (иногда используется в клинической практике для определения индекса Ki-67), на тканях простаты 156 мужчин с установленной стадией рака и степенью дифференцировки.
Borre M. с соавторами оценили прогностическое значение экспрессии BCL-2 и Ki-67 у 114 пациентов с раком предстательной железы, средний срок наблюдения за которыми составил 15 лет. По данным авторов, наиболее благоприятный прогноз отмечался среди пациентов, в отношении которых был продемонстрирован отрицательный результат
окрашивания на BCL-2 и низкий уровень экспрессии Ki- 67 [10].
Таким образом, на основе анализа доступных литературных источников можно сделать вывод о возрастающей актуальности рака предстательной железы в общей структуре онкологических заболеваний, что, в значительной степени, связано со старением населения и укоренением европейского образа жизни и питания. Поскольку благодаря социальным реформам, проводимым Правительством, в Казахстане отмечается увеличение продолжительности жизни и рост общего благополучия населения, следует ожидать повышения значимости рака простаты как онкопатологии. В связи с этим, поиск высокоточных методов диагностики рака предстательной железы, позволяющих устанавливать диагноз на ранней стадии и прогнозировать исходы заболевания для своевременного назначения эффективных методов лечения, является весьма перспективным [5].
Целью данного исследования явилось изучение
клинического значения экспрессии
иммуногистохимических маркеров (Кi67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Материалы и методы
По своему дизайну данное исследование было проспективным поперечным. Исследование проводилось на базе поликлиники Регионального онкологического диспансера г. Семей (ныне Центр ядерной медицины и онкологии г. Семей) с 1 января 2017 по 31 декабря 2017 года. Критерием включения пациентов в исследование стало наличие уровня ПСА в сыворотке крови выше 10 нг/мл. Вычисление размера выборки производилось при помощи программы медицинской статистики EpiInfo, версия 7. В исследовании участвовали 142 пациента с верифицированным диагнозом рака предстательной железы, которые были разбиты на 2 подгруппы по 71 больных.
Для определения факторов, достоверно влияющих на неблагоприятный прогноз течения заболевания, был выполнен унивариантный анализ для стратифицированных показателей исследования каждого маркера на факторы, определяющие прогноз заболевания. К таким факторам были отнесены:
1) факт поражения опухолью лимфатических узлов;
2) появление отдаленных метастазов;
3) рецидив заболевания;
4) летальный исход по причине прогрессирования основного заболевания.
В первую подгруппу вошел 71 человек, у которых помимо общепринятых методов диагностики (уровень сывороточного ПСА, шкала Глисон, щелочная фосфатаза) определялся и уровень экспрессии Ki-67.
На этом этапе исследования перед нами стояла задача по проверке гипотезы о наличии связей между уровнем экспресии Ki-67 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли по системе Глисон, уровнем
щелочной фосфатазы и сывороточного ПСА, а также стадией заболевания по системе TNM.
По уровню концентрации ПСА в сыворотке крови, пациенты были разделены на три категории:
1) 10-15 нг/мл;
2)16-20 нг/мл;
3) 21 нг/мл и выше.
По степени дифференцировки опухоли по системе Глисон, пациенты были разделены на 4 категории:
(1) Gleason X – дифференцировка не может быть определена;
(2) Gleason scope 2-6 – высокдифференцированная опухоль;
(3) Gleason scope 7 – умеренно-дифференцирован- ная опухоль;
(4) Gleason scope 8-10 –низкодифференцированная опухоль.
Уровень щелочной фосфатазы учитывали, как соответствующий нормальному значению (40-130 МЕ/л) и повышенный (>130 МЕ/л).
Для оценки уровня экспрессии Ki67 в тканях предстательной железы, все случаи рака предстательной железы были разделены на две основные группы: с низким и средним уровнем экспрессии (≤ 20% пролиферирующих клеток) и высоким уровнем экспрессии (свыше 20%
пролиферирующих клеток).
Во вторую группу исследования вошел 71 пациент, у которых помимо общепринятых методов диагностики (уровень сывороточного ПСА, шкала Глисон, щелочная фосфатаза), определялся и уровень экспресии р53. Нашей задачей на этом этапе была проверка гипотезы о наличии связей между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли по системе Глисон, уровнем щелочной фосфатазы и сывороточного ПСА, а также стадией заболевания по системе TNM. Мы придерживались тех же критериев по определению уровня сывороточного ПСА, щелочной фосфатазы и степени дифференцировки опухоли по системе Глисон, что и у пациентов первой группы.
Маркер р53 является белком, который отвечает за контроль процессов клеточного цикла и подавляет рост опухоли. Мутация гена р53 приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и угнетению апоптоза. По наличию или отсутсвию уровня экспресии р53 мы разбили все случаи рака предстательной железы на две группы:
1) экспрессия есть;
2) экспрессии нет.
Статистическая обработка результатов исследования была проведена при помощи пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), версия 20.0 для Windows (лицензия ГМУ г.
Семей).
Коэффициент корреляции Пирсона (r) лег в основу корреляционного анализа, в качестве эквивалента выражения количественной меры силы и направления связи между двумя изучаемыми признаками.
Коэффициент корреляции может принимать значения от −1 до +1. Если значение по модулю находится ближе
к 1, то это означает наличие сильной связи, а если ближе к 0 — связь слабая или вообще отсутствует.
При оценке силы связи коэффициентов корреляции нами была применена шкала Чеддока:
Таблица 1.
Интерпретация результатов корреляционного анализа силы связи между переменными.
Значение
коэффициента r Связь между переменными от 0 до 0,3 очень слабая
от 0,3 до 0,5 слабая
от 0,5 до 0,7 средняя от 0,7 до 0, 9 сильная от 0,9 до 1 очень сильная
При наличии положительного коэффициента корреляции делалось заключение, что изменение одной переменной прямо пропорционально связано с изменением второй переменной. При получении в результате анализа отрицательного коэффициента корреляции принимался вывод, что при увеличении одной переменной, вторая переменная снижается прямо пропорционально. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости р принимался равным или меньше 0,05 (р<0,05).
Тема исследования была одобрена Этическим Комитетом Государственного Медицинского Университета г. Семей (Протокол № 4 от 14.10.2015 г.).
Имеется информированное согласие пациентов на проведение исследования.
Результаты исследования
Для проверки гипотезы о наличии связей между уровнем экспрессии Ki-67 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, а также между уровнем экспрессии Ki-67 и стадией заболевания был проведен корреляционный анализ.
Результаты исследования представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, имеется статистически значимая положительная корреляция слабой силы (r=0,472; р=0,002) между стадией рака предстательной железы и уровнем экспрессии Ki67. Нами была найдена зависимость между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ki-67 в виде наличия отрицательной корреляции средней силы (r=-0,586; р=0,001).
Анализ корреляционных связей между уровнем экспрессии маркера пролиферации Ki-67 и глубиной прорастания первичной опухоли не было выявлено значимых различий (r=0,211; р=0,30). Однако отмечалась положительная статистически значимая сильная связь между уровнем экспрессии Ki-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах (r=0,752; р=0,003), а также отдаленных метастазов (r=0,841; р=0,002).
Как видно из таблицы 2, в которой представлены результаты корреляционного анализа, установлено наличие положительной корреляционной связи средней силы между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы (r=0,644; р=0,005), а также сильной положительной корреляционной связи между уровнем экспрессии Ki-67 и концентрацией ПСА (r=0,788; р=0,03).
Таблица 2.
Корреляционный анализ по установлению связей между уровнем экспрессии Ki-67 и стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли предстательной железы по системе Глисон.
Переменные Высокий
уровень Ki-67, n=23 N (%)
Средний и низкий уровень Ki-67,
n=48 N (%)
Значение
р r-коэффициент корреляции
Стадия заболевания
I стадия 1 (4,3%) 5 (10,4%) 0,002 0,472
IIA стадия 4 (17.4%) 10 (20,8%)
II В стадия 6 (26,1%) 10 (20,8%)
IIIстадия 7 (30,4%) 19 (39,6%)
IV стадия 5 (21,8%) 4 (8,4%)
Степень дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон Высоко-дифференцированная опухоль
(Gleason scope 2-6) абс. (%) 7 (30,4%) 13 (27,1%) 0,001 0,586
Умеренно-дифференцированная
опухоль (Gleason scope 7) абс. (%) 9 (39,1%) 25 (52,1%) Низкодифференцированная опухоль
(Gleason scope 8-10), абс. (%) 6 (26,2%) 10 (20,8%) Дифференцировка не может быть
определена (Gleason X), абс. (%) 1 (4,3%) 0
Tаблица 3.
Результаты корреляционного анализа по установлению связей между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА.
Переменные высокий уровень
Ki-67, n=23 N (%)
средний и низкий уровень Ki-67, n=48
N (%)
Значение
р r-коэффициент корреляции Щелочная фосфатаза
в норме 9 (39,1%) 27 (57 %) 0,005 0,644
Повышена 14 (60,9%) 21 (43%)
Концентрация ПСА
10-15 нг/мл 5 (21,7%) 23 (47,9%) 0,03 0,788
16-20 нг/мл 11 (47,8%) 16 (33,3)
более 20 нг/мл. 7 (30,5%) 9 (18,8%)
Таким образом, корреляционный анализ показал зависимость между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы, концентрацией ПСА, что может быть использовано как диагностический критерий для определения прогноза.
На следующем этапе исследования (2-я группа) мы решили проверить гипотезу о наличии коррелляционых связей между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, а также между уровнем экспресии р53 и стадией заболевания.
Результаты исследования представлены в таблице 4 Как видно из таблицы 4, установлена статистически значимая отрицательная, средняя по силе корреляционная связь (r=-0,548; 0,003). Зависимости экспрессии p53 от стадии заболевания в ходе нашего исследования не было установлено.
Изучение корреляционной связи между экспрессией маркера апоптоза р53 и глубиной прорастания первичной опухоли не позволило установить значимые различия (r=0,008; р=0,30). Однако отмечалась статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и присутствием отдаленных метастазов (r=0,769; р=0,001), между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли (r=0,844; р=0,03) и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (r=0,871; р=0,01).
Таблица 5 представляет результаты корреляционного анализа по установлению связей между уровнем экспрессии р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией сывороточного ПСА.
Таблица 4.
Изучение корреляционных связей между уровнем экспрессии р53 и стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон.
Переменные р53
экспрессия есть, n=17
N (%)
р53 экспрессии нет,
n=54 N (%)
Значение р
r-коэффициент корреляции
Стадия заболевания
I стадия 0 6 (11,1%)
0,3 0,008
IIA стадия 3 (17.6%) 11 (20,4%)
II В стадия 4 (23,5%) 13 (24,1%)
III стадия 6 (35,3%) 19 (35,2%)
IV стадия 4 (23,5%) 5 (9,2%)
Степень дифференцировки опухоли предстательной железы по Глисон Высоко-дифференцированная
опухоль (Gleason scope 2-6)
абс. (%) 5 (29,4%) 15 (27,8%)
0,003 -0,548
Умеренно-
дифференцированная опухоль
(Gleason scope 7) абс. (%) 7 (41,2%) 27 (50%) Низкодифференцированная
опухоль (Gleason scope 8-10) абс. (%)
4 (23,5%) 12 (22,2%) Дифференцировка не может
быть определена (Gleason X)
абс. (%) 1 (5,9%) 0
Как видно из таблицы 5, проведение корреляционного анализа позволило нам установить наличие статистически значимой положительной корреляционной связи слабой и средней силы между
экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы (r=0,348; р=0,002), а также концентрацией ПСА (r=0,655;
р=0,003).
Tаблица 5.
Изучение корреляционных связей между экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА.
Переменные Р53
экспрессия есть, n=17 N (%)
Р53 экспрессии нет,
n=54 N (%)
Значение
р r-коэффициент
корреляции
Щелочная фосфатаза
в норме 12 (70,6%) 43(79,6 %) 0,002 0,348
повышен 5 (29,4%) 11(20,4%)
Концентрация ПСА
от 10-15 нг/мл 7(41,2%) 22 (40,7%) 0,003 0,655
16-20нг/мл 5 (29,4%) 17 (31,5%)
более 20 нг/мл 5 (29,4%) 15 (27,8)
Обсуждение результатов
Учитывая глобальное постарение населения, в том числе мужского, проблема ранней диагностики и прогноза рака предстательной железы у мужчин старше 40 лет в ближайшем будущем не утратит своей остроты. В рамках проведенного исследования доказана диагностическая и прогностическая ценность изучения клинического значения экспрессии иммуногистохимических маркеров (Кi67, Р53) у пациентов с раком предстательной железы в сочетании
с экспрессий ПСА, щелочной фосфатазой и дифференцировкой опухоли по шкале Глисон как прогностических факторов.
Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в этой области, среди которых оценка диагностической и прогностической ценности других маркеров болезней предстательной
железы, выявление взаимосвязи
иммуногистохимических маркеров и эффективности лечения различных болезней предстательной железы.
В нашем исследовании установлена статистически значимая положительная корреляция между стадией РПЖ и экспрессии Ki 67, также между степенью дифференцировки опухоли и уровнем Ki 67.
Аналогичные данные представлены в работах других авторов. Так, исследование Пульбере И.И. с соавторами выявили положительную корреляционную связь между градацией по шкале Глисона и индексом пролиферации клеток по показателю Ki 67 (rs=0,674) [7].
Проведенный нами анализ результатов исследования показал зависимость между уровнем экспрессии Ki-67 и присутствием метастазов в регионарных лимфоузлах, а также отдаленных метастазов. Khor LY с соавторами также изучали возможность использования гиперэкспрессии Ki-67 для оценки прогрессирования рака предстательной железы.
Проведение регрессионного анализа позволило авторам установить, что гиперэкспрессия Ki-67 значимо связана с развитием отдаленных метастазов (р<0,0001), раково-специфической смертностью (р=0,0007) и общей смертностью (р=0,01) [15].
Наши исследования показали зависимость между уровнем экспрессии Ki-67 и уровнем щелочной фосфатазы, концентрацией ПСА, что может быть использовано как диагностический критерий для определения прогноза.
Эти данные совпадают с ранее полученными результатами. Так по, по мнению Bantis с соавторами, экспрессия Ki-67 в препаратах карциномы предстательной железы достоверно коррелировала с оценкой по шкале Глисон (P <0,001) и с повышенным уровнем ПСА в сыворотке крови (P <0,001) [7]. В то время как Missaoui с соавторами установили наличие связей между смертностью и повышенной экспрессией Ki-67 (р = 0,05), но они не выявили связей повышенной экспрессии Ki-67 с оценкой опухоли по шкале Глисон и уровнем сывороточного ПСА [18]. По данным Verhoven с соавторами, Ki-67 является независимым предиктором метастазирования и смертности при раке простаты [23].
В целом, прогностическая значимость экспрессии Ki- 67 у пациентов с раком простаты была продемонстрирована в ряде других исследований. Так, по данным Berney с соавторами, определение Ki-67 предоставляет дополнительную информацию к исследованию опухоли по шкале Глисон и определению сывороточного ПСА в плане общей выживаемости больных [9].
Далее, в нашем исследовании установлена статистически значимая отрицательная, средняя по силе корреляционная связь между уровнем экспресии р53 и степенью дифференцировки злокачественной опухоли, что свидетельствует о закономерности того, что чем выше экспрессия р53, тем меньше вероятность выявления недифференцированной клеточной трансформации (Gleason X). По данным Inoue с соавторами, повышенная экспрессия р53 была ассоциирована с оценкой по шкале Глисон и служила индикатором послеоперационного прогрессирования рака простаты [14].
Отмечалась статистически значимая сильная положительная связь между уровнем экспрессии р53 и
присутствием отдаленных метастазов, между уровнем экспрессии р53 и размером первичной опухоли и между уровнем экспрессии р53 и наличием метастазов в регионарных лимфоузлах. Установлено также наличие статистически значимой положительной корреляционной связи между экспрессией р53 и уровнем щелочной фосфатазы, а также концентрацией ПСА.
Таким образом, экспрессия р53 имеет важное значение при оценке долгосрочного прогноза рака предстательной железы.
Ряд авторов отмечали, что частота экспрессии p53 значительно коррелирует со стадией опухоли, гормональным статусом, появлением костных метастазов, смертностью от рака, рецидивом опухоли и снижением безрецидивной выживаемости [8, 12, 13, 16]
и что данный биомаркер должен исследоваться у всех пациентов с вновь диагностированным раком для оценки их прогноза [17].
Заключение
Таким образом, в ходе проведения исследования отмечалось наличие статистически значимой корреляционной связи между экспрессией Ki-67 и стадией РПЖ (р=0,002), степенью дифференцировки опухоли (р=0,001), присутствием отдаленных метастазов (р=0,02). Была установлена статистически значимая корреляционная связь между экспрессией р53 и степенью дифференцировки опухоли по системе Глисон (р=0,03), присутствием отдаленных метастазов (р=0,01), размером первичной опухоли (р=0,03), наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (р=0,01), уровнем щелочной фосфатазы (р=0,02) и ПСА (р=0,03).
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, а также, что ни одна часть данной статьи не была опубликована в открытой печати и не находится на рассмотрении в других издательствах.
Вклад авторов: Е. Оспанов - набор материала, обработка данных, написание статьи. Т. Адылханов – научное руководство, осуществлял общий контроль за ходом исследования и корректировка окончательной версии статьи.
Финансирование: Авторы не получали никакого финансирования для проведения данного исследования.
Данное исследование выполнено в рамках диссертационной работы Е. Оспанова «Совершенствование методов диагностики рака предстательной железы на основе изучения его эпидемиологических и иммуногистохимических особенностей» на соискание степени доктора PhD.
Литература:
1. Авдошин В.П., Бабиченко И.И., Котельникова Е.В. Прогностическое значениеэкспрессии иммуногисто- химических маркеров Ki 67, MMP 9 и коллагена IV у больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря // Онкоурология. 2011, №3. P. 66–70.
2. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А.
Роль ПСА в диагностике рака предстательной железы в условиях урологической клиники. Анализ 10-летнего опыта применения маркера // Медицинский вестник Башкортостана. 2009. Т.4, №2. P. 107-111.
3. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Амосов А.В. и др.
Гистосканнинг в ранней диагностике рака
предстательной железы // Медицинский вестник Башкорстана. 2013. №2. P.2612-268.
4. Зезеров Е.Г. Гормональные и молекулярно- биологические факторы патогенеза рака предстатель- ной железы // Вопр. онкол. 2001. Т.47, №2. С. 174-181.
5. Оспанов Е.А., Адылханов Т.А., Токанова Ш.Е., Семенова Ю.М, Кулабухова Н.С., Даулетьярова М.А., Мур М.А. Иммуногистохимические исследования в диагностике рака предстательной железы // Наука и здравоохранение. 2017. №6. С.131-146.
6. Пульбере С.А., Бабиченко И.И., С.В. Котов С.В., Р.И. Гуспанов Р.И. Применение иммуногистохимических методов исследования в диагностике рака предстательной железы // Вестник урологии. 2017, №3.
Р.30-38
7. Bantis A., Giannopoulos A., Gonidi M. et al.
Expression of p120, Ki-67 and PCNA as proliferation biomarkers in imprint smears of prostate carcinoma and their prognostic value // Cytopathology. 2004. Vol.15, №1.
P. 25-31.
8. Bauer J.J., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. et al.
Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl- 2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer // J Urol. 1996.
Vol.156, № 4. P.1511-1516.
9. Berney D.M., Gopalan A., Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C.S., Reuter V., Eastham J. et al. Ki- 67 and outcome in clinically localised prostate cancer:
analysis of conservatively treated prostate cancer patients from the Trans-Atlantic Prostate Group study // Br J Cancer.
2009.Vol.100, №6. P.888-893.
10. Borre M., Stausbol-Gron B., Nerstrom B., Overgaard J. Immunohistochemical BCL-2 and Ki-67 expression predict survival in prostate cancer patients followed expectantly // Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998.
Vol.1. P.268–275.
11. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A., Wohlenberg C., Gerdes J., Scholzen T. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J. Cell. Physiol. 2006. Vol. 206, №3.
P. 624–635.
12. Concato J., Jain D., Uchio E. et al. Molecular markers and death from prostate cancer // Ann Intern Med.- 2009. Vol.150, №9. P.595-603.
13. Fonseca G.N., Srougi M., Leite K.R. et al. The role of HER2/ neu, BCL2, p53 genes and proliferating cell nuclear protein as molecular prognostic parameters in localized prostate carcinoma // Sao Paulo Med J. 2004. Vol.
122, №3. P.124-127.
14. Inoue T., Segawa T., Shiraishi T. et al. Androgen receptor, Ki67, and p53 expression in radical prostatectomy specimens predict treatment failure in Japanese population // Urol. 2005. Vol.66, № 32. P.2-7.
15. Khor L.Y., Bae K., Paulus R., Al-Saleem T., Elizabeth H.M., Grignon D.J., Che M., Venkatesan V. et al.
MDM2 and Ki-67 predict for distant metastasis and mortality in men treated with radiotherapy and androgen deprivation for prostate cancer: RTOG 92-02 // Am J Clin Oncol. 2009.
Vol.27. P. 3177–3184.
16. Kluth M., Harasimowicz S, Burkhardt L, et al.
Clinical significance of different types of p53 gene alteration
in surgically treated prostate cancer // Int J Cancer. 2014.
Vol.135, №13. P.1369-13805
17. Kudahetti S., Fisher G., Ambroisine L., Foster C., Reuter V., Eastham J., Møller H., Kattan M.W. et al. p53 immunochemistry is an independent prognostic marker for outcome in conservatively treated prostate cancer // BJU Int. 2009. Vol.104. P.20–24.
18. Missaoui N., Abdelkarim S.B., Mokni M., Hmissa S.
Prognostic Factors of Prostate Cancer in Tunisian Men:
Immunohistochemical Study // Asian Pac J Cancer Prev.
2016. Vol.17, №5. P. 26-55.
19. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L.
Molecular markers of prostate cancer outcome // Eur J Cancer. 2005. Vol. 41, №8. P. 58-87.
20. Ritter M.A., Gilchrist K.W., Voytovich M., Chappell R.J., Verhoven B.M. The role of p53 in radiation therapy outcomes for favorable-to-intermediate-risk prostate cancer // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. Vol.53. P.574–580.
21. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A., Iborra I., Collado A., et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens //
Eur. Urol. 2005. Vol. 48, №5. P. 745-751.
22. Sonnenblick A., Francis P.A., Azim H.A., de Azambuja E., Nordenskjöld B., Gutiérez J., Quinaux E., Mastropasqua M.G. et al. Final 10-year results of the Breast International Group 2-98 phase III trial and the role of Ki67 in predicting benefit of adjuvant docetaxel in patients with oestrogen receptor positive breast cancer // European Journal of Cancer. 2015. Vol. 51, №12. P. 1481–1489.
23. Verhoven B., Yan Y., Ritter M. et al. Ki-67 is an independent predictor of metastasis and cause-specific mortality for prostate cancer patients treated on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. Vol.86, №3. P.17-23
24. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M., Hayes M.M., Gelmon K.A. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // The Lancet. Oncology. 2010. Vol. 11,
№2. P. 174–183.
References:
1. Avdoshin V.P., Babichenko I.I., Kotelnikova E.V.
Prognosticheskoe znachenie ekspressii immunogisto- khimicheskikh markerov Ki 67, MMP 9 i kollagena IV u bol'nykh papillyarnym urotelial'nym rakom mochevogo puzyrya [Prognostic value of expression of the immunohistochemical markers Ki 67, MMP 9 and collagen IV in patients with papillary urothelial bladder cancer]. Onkourologiya [Oncourology]. 2011,
№3. P. 66-70. [in Russian]
2. Alyaev Yu.G., Bezrukov E.A., Shestiperov P.A.Rol' PSA v diagnostike raka predstatel'noi zhelezy v usloviyakh urologicheskoi kliniki. Analiz 10-letnego opyta primeneniya markera [Role of PSA in the diagnosis of prostate cancer in the urological clinic. Analysis of 10 years of experience in the application of the marker]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical journal of Bashkortostan[. 2009.
Vol. 4, №2. P. 107-111. [in Russian]
3. Glybochko P.V., Alyaev Yu.G., Amosov A.V. et al.
Gistoskanning v rannei diagnostike raka predstatel'noi zhelezy [Histoscanning in the early diagnosis of prostate cancer]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical