Гульнара C. Святова1, http://orcid.org/0000-0001-5092-3143, Галина М. Березина1, http://orcid.org/0000-0002-5442-4461, Дамиля Н. Салимбаева1, http://orcid.org/0000-0002-7933-3654, Меруерт С. Кирикбаева1, http://orcid.org/0000-0003-4265-7548,
Александра В. Муртазалиева1, http://orcid.org/0000-0001-9156-5944, Корлан З. Садуакасова2,
http://orcid.org/0000-0002-4758-6948
1 "Акушерлік, гинекология және перинатология ғылыми орталығы" Акционерлік қоғам,
2 С. Ж. Асфендияров атындағы Қазақ ұлттық медицина университеті, Алматы қ., Қазақстан Республикасы.
Кіріспе. Америкалық репродуктивті медицина қоғамының мәліметі бойынша, жүктіліктің 22-аптасына дейін жүктіліктің 2 және одан да көп жоғалуы ретінде анықталатын жүктілікті көтереалмаушылықтың (бұдан әрі ЖҮК) репродуктивті кезеңіндегі болатын ерлі-зайыптылардың 3% дейін кездесетін гетерогенді бұзылулар болып табылады. ЖҮК ықтимал себептерінің көптеген ғылыми зерттеулеріне қарамастан, олардың этиологиясы шамамен 50% жағдайда белгісіз болып қалады және этиологиясы түсіндірілмеген идиопатиялық ЖҮК (бұдан әрі иЖҮК) деп есептеледі. Дағдылы жүктілікті көтермеудің өзектілігі, клиникалық және генетикалық гетерогенділігі, диагностиканың бірыңғай өлшемдерінің болмауы, этиологиялық факторлардың әртүрлілігі генетикалық зерттеулер үшін қолайлы нысан ретінде иЖҮК-ны таңдауға себепші болды.
Мақсаты. иЖҮК дамуының маңызды генетикалық нұсқаларын анықтау бойынша әдебиетке шолу жүргізу.
Зерттеу әдістері. Әдебиеттерді іздеу: Medline, Web of Science, PubMed, CochraneLibrary Google академиясы, elibrary.ru. іздеу тереңдігі шектелмеген. Басылымдарды әдебиетті шолуға қосу критерийлері анықталды-бұл толық мәтіні бар, орыс және ағылшын тілдеріндегі, статистикалық түрде тексерілген қорытындылары бар жариялымдар.
Шығару критерийлері: абстракт, газет мақалалары. Зерттеу және талдау үшін 56 әдеби көз таңдалды.
Нәтижелер: Белгілі клиникалық, экологиялық және сыртқы ортадағы қауіп факторларын болдырмау арқылы иЖҮК генетикалық мультифакторлық этиологиясы дәлелдемелерінің саны өсуде. Ұсынылған шолуда имплантация процестерінің физиологиясын заманауи түсінуге негізделген осы генетикалық полиморфизмдерді таңдау құқығы туралы мәселе талқыланады, ол плацента арқылы жанама ана мен ұрық арасындағы теңдестірілген өзара іс- қимылдың ұзақ және күрделі процесін білдіреді. Бұл үдерістің бұзылуы барлық кезеңдерде жүктіліктің үзілуіне алып келуі мүмкін, бұл біздің децидуализация мен эндометрияның ангиогенезіне, апоптозға, сондай-ақ қабынуға жауапты аналық геномның нақты полиморфизмдерін таңдауымызға себеп болды.
Қорытынды: иЖҮК-ның жоғары жиілігіне, оның репродукция мен туу көрсеткіштеріне елеулі үлес қосуына байланысты осы ауруды уақтылы диагностикалау мен емдеу үшін иЖҮК-ның болжамды клиникалық биомаркерлерін іздестіруді жүргізу қажет.
Түйін сөздер: үйреншікті жүктілікті аяғына дейін көтермеу, полиморфизм ген, генотип.
Библиографическая ссылка:
Святова Г.C., Березина Г.М., Салимбаева Д.Н., Кирикбаева М.С., Муртазалиева А.В., Садуакасова К.З.
Генетические аспекты идиопатической формы привычного невынашивания беременности. Обзор литературы //
Наука и здравоохранение. 2019. 4 (Т.21). С. 37-49.
Svyatova G., Berezina G., Salimbayeva D., Kirikbayeva M.,Murtazaliyeva A.,Saduakasova K. Genetic aspects of the idiopathic recurrent miscarriage. Literature review. Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2019, (Vol.21) 4, pp. 37- 49.
Святова Г.C., Березина Г.М., Салимбаева Д.Н., Кирикбаева М.С., Муртазалиева А.В., Садуакасова К.З.
Үйреншікті үктілікті көтермеудің идиопатиялық түрінің генетикалы қаспектілері. Әдебиетке шолу // Ғылым және Денсаулық сақтау. 2019. 4 (Т.21). Б. 37-49.
Актуальность
Привычное невынашивание беременности (далее ПНБ), ранее строго определяемое как два или более самопроизвольных выкидышей до 22 недель беременности, представляет собой гетерогенное расстройство, затрагивающее до 3% супружеских пар, находящихся в репродуктивном периоде [26,49,70,82].
Многие систематические исследования этиопатогенеза ПНБ убедительно продемонстрировали, что достоверных отличий в группах с 2, 3 и более ранних потерь беременности не обнаружено [49,82], что привело к необходимости изменить терминологию и Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) определил ПНБ, как две или более последовательных потерь беременности [70].
Несмотря на многочисленные научные исследования возможных причин ПНБ, таких как фетальные хромосомные аномалии, инфекционные агенты, неблагоприятные факторы окружающей среды, вредные привычки, анатомические дефекты, тромбофилические нарушения и т.д., этиология ПНБ (до 50% случаев) остается неопределенной [22,26,27,41,64,72,84,101]. Эти случаи ПНБ не имеют объяснимой этиологии и эффективной терапии, требуют глубокого изучения их этиопатогенеза и считаются идиопатическими ПНБ (далее иПНБ).
Исходя из экспериментальных исследований на животных моделях, доказавших генетический вклад в развитие самопроизвольных выкидышей сотен и тысяч генов, было высказано предположение, что до 70% ПНБ у людей можно отнести к генетически обусловленным [31, 38], поэтому изучению и поиску этиологических причин ПНБ в данной группе, включая тромбофилии, уделяется особо пристальное внимание.
Наибольшие успехи в поиске кандидатных генов предрасположенности к мультифакторным заболеваниям связаны с технологией широкомасштабного генотипирования GWAS с использованием сотен тысяч и миллионов SNPs. С развитием современных технологий GWAS, последние версии коммерчески доступных платформ генотипирования позволяют одновременно анализировать более 3 миллионов SNPs во всем геноме в одном эксперименте. Текущие версии коммерческих платформ от Affymetrix и Illumina включают более 900 000 SNP (Global-Wide Human SNP Array 6.0) и 4,3 миллиона SNP (HumanOmni5-Quad BeadChip), соответственно. Недавно выпущенная
глобальная платформа, названная Afymetrix Axiom Genome-Wide ASI 1 Array, имеет набор зондов для SNPs (включая редкие и распространенные варианты), которые оптимизированы для азиатских групп населения. Эти платформы открывают новый подход для исследователей для проведения GWAS с сотнями тысяч SNPs, позволяющих идентифицировать кандидатные генетические локусы мультифакторных заболеваний [37,54,57,95].
Первый GWAS анализ был проведен японской группой (RIKEN) в 2002 году с использованием 92,788 генных SNP, который идентифицировал ген лимфотоксина-α как кандидатный ген инфаркта миокарда [85]. С 2002 года количество опубликованных GWAS ассоциаций ежегодно увеличивалось, достигнув 12,551 публикаций в National Human Genome Research Institute (NHGRI Catalog GWAS) [15].
Основой проведенных исследований генетических ассоциаций по поиску генетических маркеров ПНБ, явились исследования генов-кандидатов на основе гипотез возможных этиологических причин спонтанных выкидышей [22,26,41,64,72]. Наиболее полно описаны
гены, связанные с развивающейся
иммунотолерантностью и воспалением, а также с изменениями метаболизма матери и коагуляции крови.
Исследованы полиморфизмы почти 90 различных генов, большинство из которых показали отрицательную связь с развитием иПНБ, некоторые значимые полиморфизмы не были подтверждены или показали противоречивые результаты в последующих репликативных исследованиях в других популяциях [37,54,57].
Путем исключения известных клинических, экологических и внешнесредовых факторов риска, растет число доказательств генетической мультифакторной этиологии ПНБ. По мнению ряда авторов ПНБ следует рассматривать как мультифакторное заболевание, результат совместного действия функционально ослабленных аллелей генов на фоне неблагоприятных внешних средовых и внутренних факторов [14,17,28,32,52, 54,63,68,74,87].
Цель: провести обзор литературы по определению значимых генетических вариантов развития иПНБ.
Стратегия поиска. Поиск научных публикаций по представленной теме проводился в базах данных доказательной медицины (Medline,Web of Science, PubMed, CochraneLibrary), в электронных научных библиотеках (Google Академия, e-Library, сайты периодических медицинских изданий стран СНГ) и
электронных библиотек диссертаций (dissercat.com, medical-diss.com и пр.), который позволил выявить около 1000 литературных источников. Поскольку отбор публикаций был ограничен рассмотрением проблемы генетических биомаркеров свертывающей и кардиоваскулярной систем развития ПНБ, было выбрано 102 публикации. Глубина поиска 30 лет.
Результаты
Гены свертывания крови и кардиоваскулярной системы (MTHFR (rs1801133 и rs1801131), MTRR (rs1801394), MTR (rs1805087), FII (rs1799963), FV (rs6025), FGB (rs4220), ITGB3 (rs5918), PLANH1 (rs7242), ACE (rs4340), AGTR1 (rs5186), GPLa (rs1126643) eNOS3 (rs1799983) в генезе ПНБ.
Беременность – это приобретенное физиологичес- кое гиперкоагуляционное состояние, при котором успешный исход для плода зависит от адекватного плацентарного кровообращения [77]. Известно, что при неосложненном течении беременности развивается физиологическая адаптация в системе гемостаза, которая характеризуется поэтапным усилением общего коагуляционного потенциала крови за счет повышения активности и количественного содержания большинства факторов свертывания крови в 1,5-2,5 раза и снижением активности фибринолитической системы [3].
Различные нарушения плацентарного кровоснабжения и гиперкоагуляция могут приводить к ряду гестационных осложнений, включая невынашивание беременности [71,75,77,78].
По литературным данным тромбофилия вносит значительный вклад в предрасположенность к ПНБ [75,32,68] за счет тромбоцитоза, повышения агрегация тромбоцитов и уровня активности факторов свертывания крови, а также за счет избытка фибринолитических ингибиторов [53]. Наиболее значимыми для повышения генетического риска тромбофилии в генезе ПНБ являются мутации FV, фактора Leiden (G1691A), ген протромбина FII, G20210A. варианты генотипов MTHFR C667T,
кодирующих фермент
метилентетрагидрофолатредуктазу с низкой активностью [30,45,73,82,92] и ингибитор тканевого активатора плазминогена I типа PAI-1 4G/5G [19,98].
Тем не менее, при иПНБ данные ассоциации могут не наблюдаться, что требует дальнейшего изучения новых предрасполагающих факторов, в том числе других генов свертывания крови и кардиоваскулярной системы [17,82,92].
Однако многочисленные данные, связывающие эти гены с развитием иПНБ, весьма противоречивы [17,50,52,53,55,68,82].
В таблице 1 представлены рассматриваемые гены с указанием идентификатора (SNP Identifier), расположение полиморфизма на хромосоме, физическое расстояние в спаренных основаниях (base- pairposition - bp), название полиморфизма.
Таблица 1.
Генетические характеристики полиморфизмов генов свертывающей и кардиоваскулярной системы.
GENE CHR SNP Identifier POSITION POLYMORPHISM
MTHFR 1 (1p36.3) rs1801133 11854476 C677T
MTHFR 1 (1p36.3) rs1801131 11856378 А1298С
MTRR 1 (1p15.3-15.2) rs1801394 7870973 А66G
MTR 1 (1q43) rs1805087 237048500 А2756G
FII 11 (11p11-q12) rs1799963 46761055 G20210А
FV 1 (1q23) rs6025 169519049 А506G
FGB 4 (4q 32.1) rs4220 155491759 G455A
ITGB3 17 (17q 21.31) rs5918 47283364 Leu33Pro
PLANH1 7 (7q 21.3-22) rs7242 100781445 5G/4G
AGTR1 3 (3q 24) rs5186 148742201 A1166C
АСЕ 17 (17q23) rs4340 61565892 I/D
GPIa 5 (5q 11.2) rs1126643 52347369 C807T
eNOS3 7 (7q35–36) rs1799983 46761055 Glu298Asp
Примечание:
GENE – название гена;
CHR – положение на хромосоме;
SNP - rs-идентификатор полиморфизма (SNPIdentifier);
POSITION - расположение полиморфизма на хромосоме (base-pairposition – bp);
POLYMORPHISM – вид полиморфизма
Мутация гена FV (фактор V) или Лейденская приводит к развитию нечувствительности V фактора свертываемости крови к расщеплению активированным протеином С, нарушению деградации фактора Vа свертываемости крови, что сопровождается усилением образования тромбина [46,79].
Мутантный фактор V уменьшает кофакторную активность в системе нейтрализации VIIIа фактора
свертываемости крови активированным протеином С.
Это приводит к возникновению состояния, которое называется резистентностью к активированному протеину С [83], что активирует протромбин и вызывает состояние гиперкоагуляции с образованием тромбов, что способствует развитию венозных тромбоэмболических осложнений при беременности [18,19,98].
Отмечаются различия по тромболитическому эффекту между гетерозиготными и гомозиготными носителями Лейденовской мутации, так при гетерозиготном носительстве Лейденовской мутации риск развития тромбоза и тромболитических осложнений повышается в 7 раз, при гомозиготном носительстве – в 80 раз [69]. Ретроспективные исследования показали, что при сочетании Лейденкой мутации с другими мутациями или неблагоприятными полиморфизмами в генах, влияющих на тромбофилию, риск развития ПНБ возрастает (OR=14.3) в сравнении с носительством только одной Лейденской мутации [79].
Носительство Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда заболеваний и осложнений беременности: выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности; артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. [79,7,44,76].
Гетерозиготное носительство Лейденской мутации обнаруживается в общей популяции в европейских странах от 1 до 15%, наиболее часто в популяциях Швеции, Дании, среди представителей белой расы США – 3-5%, более редко от 0 до 4,5% - в азиатских странах и крайне редко встречаются в африканских странах [79, 42, 65]. Как показали проведенные нами исследования, частота встречаемости гетерозиготного носительства Лейденской мутации в казахской популяции составляет 1,5% [2,10,62]. Показано, что гетерозиготное носительство Лейденской мутации в казахской популяции повышает риск ПНБ в 3,7 раза [1,89], развитие тромбоэмболии легочной артерии в 5,6 раз [2,10,62].
Как показали многочисленные научные исследования, наряду с Лейденской мутацией значительный вклад в развитие ПНБ вносит мутация гена протромбина FII (фактор II) — полиморфизм 20210G>А, которая приводит к сверхпродукции протромбина и усилению свертывания крови.
Нуклеотидная замена при мутации 20210А в гене FII затрагивает участок гена, ответственный за стабильность матричной РНК (мРНК) и эффективность ее трансляции, механизм патологического действия аллеля «FII 20210А», по всей видимости, связан с повышением базального уровня синтезирующегося фактора II свертывающей системы крови у носителей мутации [82,92].
Ряд исследований обнаружили ассоциацию носительства Лейденской мутации и мутации 20210А в гене FII с развитием ПНБ, в том числе с риском идиопатической формы ПНБ [4,9,39,55,73,79,92,97].
Аналогичные исследования в популяции Северной Италии не подтвердили генетический вклад Лейденской мутации в развитие иПНБ [55,73], что предполагает влияние этнических различий популяционных частот данных генов.
Значительное число проведенных исследований по генетической компоненте иПНБ посвящено носительству неблагоприятных полиморфизмов генов фолатного обмена [5,9,13,25,36,61]. Из многочисленных частых полиморфизмов наиболее изученными являются С677Т и А12098С полиморфизмы в гене
MTHFR. Носительство миссенс – мутации С677Т в гомозиготном состоянии до 70% снижает функцию фермента MTHFR, что приводит к накоплению гомоцистеина в крови, угнетает синтез тромбо- модулина, снижает активность антитромбина III и эндогенного гепарина и активирует выработку тромбоксана А2. Эти изменения являются причиной микротромбообразования и нарушения микроциркуля- ции, что в свою очередь играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии венозных тромбоэмболических осложнений при беременности [5,9,13,25,36,61].
Многочисленные исследования и данные проведенных мета-анализов подтверждают связь развития ПНБ и иПНБ с гипергомоцистеинемией, вызванной носительством неблагоприятных полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR [25,36,61,65,99].
Показано, что гомозиготный генотип 677Т/Т повышает риск развития иПНБ в 4-10 раз, а совместное носительство неблагоприятных генотипов 677Т и 1298С гена MTHFR повышает риск ПНБ и иПНБ В 2,7 раз (OR=2.764) [5,9,13,25,36,61]. Однако многочисленные данные, связывающие эти генотипы с развитием иПНБ, весьма противоречивы. В ряде популяций не было отмечено статистически значимой ассоциации неблагоприятных генотипов 677Т и 1298С гена MTHFR с развитием иПНБ [39,99], что вероятно связано с их высокими популяционными частотами. Так, по данным Hubert Wolski с соавторами (2017) [39], частота гетерозиготного носительства полиморфизма С677Т гена MTHFR при ПНБ составляла 42,24%, в контроле практически не отличалась - 41,00%. Аналогичные результаты получены в популяции Северной Италии в группе с иПНБ [55], что отражает высокую популяционную частоту этих полиморфизмов и необходимость формирования больших выборок в этнически однородных популяциях.
Согласно некоторым данным, большое значение при невынашивании беременности имеет не только материнский генотип, но и генотип плода [68]. Так, при исследовании абортного материала показано значительное повышение риска выкидыша в 14 раз при наличии у эмбриона неблагоприятных аллелей гена MTHFR 677Т и 1298С в гомозиготном или гетерозиготном состоянии
Несмотря на противоречивые результаты Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины [8] рекомендует включать обязательное молекулярно-генетическое скрининговое исследование генов свертывающей системы крови (фактор V Leiden, мутации гена протромбина и метилентетрагидрофолатредуктазы) при обследовании супружеских пар с ПНБ.
В качестве кандидатного гена предрасположенности к иПНБ рассматривается полиморфизм 5G/4G) гена PAI-I (PLANH1), который является центральным компонентом фибринолитической системы [4,16,53] и ингибирует активность активатора плазминогена тканевого типа (tPA) и активатора плазминогена типа урокиназы (u-PA). Сверхэкспрессия PAI-1 и нарушенный фибринолиз могут приводить к недостаточной инвазии
трофобластов при имплантации, что повышает риск иПНБ [4,16,53].
Так ряд проведенных исследований показал высокую частоту носительства генотипа 4G/4G гена PAI-1 у женщин с ПНБ [29,84,91,92]. Исследование в сербской популяции на 112 женщинах с невынашиванием беременности в анамнезе показало, что гомозиготное носительство аллеля 4G гена PAI-1 повышает риск невынашивания [29].
Данная ассоциация с развитием иПНБ подтверждается не всеми исследователями [17]. По данным мета-анализа Su Mei-Tsz, 2011 [87], на выборке 1545 женщин с иПНБ и 960 женщин контроля, генотип 4G/5G гена PAI-1 достоверно не связан с повышенным риском невынашивания беременности (суммарный OR=1.44 (0.97-2.14)) в европейских популяциях.
Противоречивые результаты получены по изучению генетического вклада полиморфизма G455A (rs4220) гена FGB – фибриноген (I фактор свертывания крови) в иПНБ, который кодирует β - полипептидную цепь белка фибриногена и под действием фермента тромбина способен превращаться в фибрин и образовывать тромбы [93,94,100]
Гомозиготное носительство аллеля - 455А гена FGB приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и повышает вероятность образования тромбов [48,68]. По данным Leander c соавторами (2002) [48], гетерозиготными носителями аллеля - 455A гена FGB являются около 20% популяции, которые имеют повышенный уровень фибриногена на 7-10%, чем гомозиготные носители аллеля - 455G гена FGB.
По данным Макацария А.Д. (2013) [6], 20%
дисфибриногенемии проявляют себя тромбозами, следствием которых является невынашивание беременности, что также согласуется с рядом работ, где показана ассоциация полиморфизма G455A гена FGB с риском ПНБ [68]. Так Torabi c соавторами (2012) [91] описал достоверные различия у 100 женщин с ПНБ и 100 женщин контроля при гетерозиготном или гомозиготном носительстве полиморфизма -455G/A гена FGB (OR: 5.213, 95% CI for OR: 1.970−13.798), что согласуется с другими исследованиями [40, 34, 91, 90].
Наряду с этим, исследования Manal G. Al-Astal c соавторами (2014) [53] в палестинской популяции у 102 женщин с ПНБ и 97 женщинах контроля не обнаружили достоверных ассоциаций полиморфизма -455G / A гена FGB с ПНБ (OR=0.85 (0.52-1.41), р=0,53.
Полиморфизм Т1565С гена ITGВ3 описывается рядом авторов, как фактор риска развития ПНБ [9,33,47]. В результате замены тимина (Т) на цитозин (С) в позиции 1565 гена ITGB3 (rs5918) аминокислота лейцин замещается на пролин в позиции 59 (Leu33Pro), что приводит к изменениям биохимических свойств белка GPIIIa, которые в свою очередь запускают повышенную свертываемость крови и склеивание тромбоцитов. У носителей аллеля С в гетеро- и гомозиготном состоянии гена ITGB3 наблюдается склонность тромбоцитов к агрегации, что может содействовать увеличению риска закупоривания сосудов тромбом, приводящего к нарушениям гестационного процесса в виду тромбоза плаценты, а
также нарушению погружения эмбриона в слизистую оболочку матки. [4].
Исследование Lambrinoudaki c соавторами (2010) [47] выявили достоверный генетический вклад данного полиморфизма в этиологию спонтанного выкидыша (р=0,027), что нашло подтверждение в исследованиях Goncharova c соавторами (2013) у русских, проживающих в Сибири [33]. Однако в иранской популяции не выявлено достоверной ассоциации полиморфизма Т1565С гена ITGВ3 с иПНБ (OR=1.23 и OR=0.7566 соответственно) [21].
Среди этиопатогенетических факторов риска ПНБ рассматривается роль полиморфизма С807Т гена GPIa, который является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Повышенная экспрессия гликопротеина GPIa увеличивает скорость адгезии тромбоцитов, повышает тромбообразование и нарушает процессы имплантации, что отмечается рядом исследователей [96].
Одним из значимых полиморфизмов гена GPIa является замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 807 (C807T, rs1126643). Повышенная экспрессия рецепторов GPIa/IIa на поверхности клетки обнаружена на поверхности тромбоцитов у гомозигот по аллелю Т, в то время как у гомозигот по аллелю С наблюдалось снижение экспрессии. Наличие аллеля Т ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов, что может являться фактором риска тромбофилии [20].
Литературные данные по ассоциации C807T гена GPIa с ПНБ противоречивы. По данным Nikolaos Vlachadis c соавторами (2017) [96] в греческой популяции у 220 женщин с ПНБ и 60 женщинах контроля выявлены достоверные корреляции полиморфизма C807T гена GPIa и ПНБ, так носительство в гомозиготном состоянии аллеля -807T гена GPIa повышало риск ПНБ (OR = 3.36, 95%CI: 1.85- 6.11, p < 0.001). В иранской популяции у 50 женщин с ПНБ носительство гомозиготного генотипа 807TT гена GPIa было достоверно выше в группе с ПНБ и OR составил 3.791 (95% CI 1.4547-3.2454; P=0.00) [56].
Однако на выборке 89 женщин с ПНБ также в иранской популяции ассоциация полиморфизма 807T/С гена GPIa с ПНБ достоверно не подтверждена (OR = 1.225 (0.590–
2.544)) [102].
Ведущее место среди этиопатогенетических факторов риска ПНБ принадлежит эндотелиальной дисфункции, как в материнском организме, так и в плацентарном комплексе и в артериях пуповины [3,37].
Эндотелий синтезирует вещества, участвующие в свертывании крови, фибринолизе, регуляции тонуса сосудов и т.д. [11,12]. Ряд исследований посвящен изучению ассоциации полиморфизма генов ренин- ангиотензиновой системы – АСЕ, AGTR1 и eNOS c ПНБ [28,37,86].
Ангиотензин превращающий фермент (АСЕ) поддерживает равновесие между факторами вазоконстрикции и вазодилятации, регулирует сосудистый тонус, играет ключевую роль в выравнивании гомеостаза [35], катализирует расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II. Ряд мета-анализов подтвердили
ассоциацию полиморфизма I/D гена АСЕ с ПНБ [28,35]
за счет опосредованного влияния на фибринолиз путем повышения концентрации PАl-1, что неблагоприятно влияет на формирование плаценты и инвазию трофобластов.
Buchholz T. с соавторами (2003) [23], выявил достоверные различия по частоте генотипа D/D гена АСЕ между женщинами с ПНБ и группой контроля. По данным мета-анализа Mei-Tsz Su с соавторами (2013) [59] при исследовании 1275 женщин с ПНБ и 2049 женщин здорового контроля описана ассоциация полиморфизма I/D гена ACE с ПНБ [суммарный OR (95%CI) =1.29 (1.02-1.62)], что подтверждено также мета-анализом Chen Yang с соавторами (2012) на выборке 1264 женщин с ПНБ и 845 женщин контроля [24] (суммарный OR = 1.61 (95% CI: 1.10-2.36, I2
=59.0%). Следует отметить, что отдельно в азиатских популяциях OR был выше и составил 1.97 (95% CI: 1.31- 2.98, I2 = 44.4%). Статистически значимые различия были описаны также в индийской популяции при исследовании 464 женщин с ПНБ (наличие генотипа DD гена АСЕ ассоциировано с ПНБ (OR=2.82) [88], что нашло подтверждении в исследованиях Parisa Maziri с соавторами (2017) в иранской популяции в группе 50 женщин с ПНБ (OR=1.9910; 95% CI: 1.2070-3.2842;
P=0.00) [66].
Однако, несмотря на важную роль гена АСЕ в предрасположенности к ПНБ, ассоциации данных генов с иПНБ недостаточно изучены [59] и требуют дальнейшего изучения.
Рецептор ангиотензина 1 является компонентом ренин-ангиотензиновой системы, предшественником ангиотензина-2 и кодируется геном AGTR1. Наиболее значимым полиморфизмом гена AGTR1 является – А1166С, который ассоциирован с функциональной активностью ангиотензиногена. Наличие аллеля С гена AGTR1 приводит к повышению экспрессии гена и образованию большего количества рецепторов и как следствие повышению артериального давления.
Имеются немногочисленные публикации, которые обнаружили достоверную ассоциацию rs5186 полиморфизма гена AGTR1 с иПНБ [35,60], которая не была подтверждена репликативными исследованиями в других этнических популяциях [81].
По данным Heidari с соавторами (2017) [35], при исследовании 202 женщин с иПНБ и 210 женщин контроля в иранской популяции обнаружена ассоциация полиморфизма А/С (rs5186) гена AGTR1 с иПНБ (OR=1.99, 95% CI=1.22-3.07). Также частота аллеля С гена AGTR1 была достоверно выше в группе женщин с ПНБ, чем в контроле (р=0,003). Полученные результаты в иранской популяции позволяют предположить наличие ассоциации аллеля С гена AGTR1 с повышенным риском ПНБ и иПНБ, что требует дальнейшего подтверждения в других популяциях.
В качестве потенциального фактора предрасположенности к ПНБ и иПНБ, рассматривается оксид азота (NO), выработка которого кодируется геном eNOS3. [37,81]. Оксид азота играет важную роль в ангиогенезе, контроле тонуса сосудов и антитромботическом эффекте в период имплантации, что способствует поддержанию благоприятного течения
беременности.
Ряд работ показали наличие ассоциации полиморфизма 894 G>T гена eNOS3 с ПНБ и иПНБ. По данным Luo L. с соавторами (2013) [51], при исследовании 340 женщин с иПНБ полиморфизм 894G>T гена eNOS был достоверно ассоциирован с иПНБ (р=0.016, OR=1.625), Аналогичные результаты получены при репликативном генотипировании в других этнических популяциях, ассоциация +894 G / T SNP полиморфизма гена eNOS3 с ПНБ и иПНБ подтверждена метаанализами [37,81].
Также по данным Parveen F. с соавторами (2011) [67] обнаружено, что гетерозиготный генотип GT присутствовал у 21,0% женщин с ПНБ с индийской популяции по сравнению с 7,3% у женщин контроля, причем разница была статистически значимой как в доминантной (TT + GT против GG), так и в аддитивных моделях (GT против GG) анализа (р < 0,0001).
Наряду с этим опубликованы результаты популяционных исследований, которые не выявили достоверных ассоциаций полиморфизма 894G>T гена eNOS с иПНБ [68]. По данным Iman Seyhon1 с соавторами (2014) [80], в иранской популяции достоверных ассоциаций полиморфизма полиморфизм 894G>T гена eNOS с ПНБ не выявлено.
Выводы.
Обобщая литературные данные по генам свертывающей и кардиоваскулярной системы (MTHFR (rs1801133, C677T), MTHFR (rs1801131, А1298С), MTRR (rs1801394, А66G), MTR (rs1805087, А2756G), FII (rs1799963, G20210А), FV (rs6025, А506G), FGB (rs4220, G455A), ITGB3 (rs5918, Leu33Pro), PLANH1 (rs7242, 5G/4G,), ACE (rs4340 FV, I/D), AGTR1 (rs5186, A1166C), GPLa (rs1126643, C807T), еNOS3 (rs1799983, Glu298Asp)) в генезе иПНБ следует отметить, что противоречивость полученных результатов обусловлена рядом объективных причин: отсутствием четких определений иПНБ, сложностью рекрутинга и небольшим размером выборок; отсутствием репликативных исследований в этнически однородных популяциях [22,26,27, 41,84].
Таким образом, иПНБ – это стрессовое состояние для супружеской пары, которая не может получить информацию о причине произошедших выкидышей и, соответственно, лишается эффективной этиопатогенетической терапии. В связи с высокой частотой иПНБ, его значимым вкладом в показатели репродукции и рождаемости, генетической обусловленностью и отсутствием достоверных данных о генетических маркерах, которые позволили бы прогнозировать развитие иПНБ, необходимо провести репликативное исследование в этнически однородной популяции казахов с четкими критериями рекрутинга и выбора этиопатогенетических полиморфизмов иПНБ.
Конфликт интересов: конфликт интересов не заявляется.
Работа выполнена в рамках 49019\ПЦФ-МЗСР-ОТ-18
Литература: