• Ешқандай Нәтиже Табылған Жоқ

Роль экспрессии H-Ras онкобелка в эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2023

Share "Роль экспрессии H-Ras онкобелка в эффективности неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы"

Copied!
107
0
0

Толық мәтін

Белки семейства RAS (H-Ras, K-Ras и N-Ras) представляют собой небольшие ГТФазы, участвующие в передаче сигнала в ядро. По мнению ряда авторов, H-Ras является наиболее изученным геном семейства RAS и частота мутаций в нем минимальна, поэтому интерес исследователей постепенно снижался, пока Spandidos DA et. Кроме того, белки RAS активируются через восходящие механизмы, поскольку некоторые рецепторы фактора роста передают сигналы через RAS и могут экспрессироваться при раке молочной железы.

1 Определить уровень экспрессии онкобелков H-Ras до лечения у больных раком молочной железы и определить корреляцию экспрессии онкобелков H-Ras с основными тканевыми маркерами (Her2neu, ER, PR, Ki 67), определяющими опухоль фенотип. 3 Показатели безрецидивной выживаемости существенно различаются в зависимости от статуса экспрессии онкобелков H-Ras у больных раком молочной железы: при положительной экспрессии H-Ras период без прогрессирования выше, чем при отрицательной экспрессии при монотерапии Арглабином и при сочетание стандартного лечения с Арглабином. Определение экспрессии онкобелков H-Ras у пациенток с положительным статусом по тканевому маркеру Her2neu и высоким уровнем индекса пролиферативной активности Ki-67 свидетельствует о более агрессивном типе рака молочной железы и требует особого подхода в лечении.

Биология рака молочной железы

Таким образом, специфические моноклональные антитела или другие ингибиторы, блокирующие действие EGFR, представляют собой терапевтический подход при раке легкого без мутаций K-Ras. По данным разных авторов, H-Ras является наиболее изученным геном RAS и частота его мутаций минимальна, что привело к постепенному снижению интереса исследователей к Spandidos D. и геранилгеранилтрансферазам [166].

Установлено, что арглабин является конкурентным ингибитором фарнезилирования онкобелков РАС, снижает экспрессию генов РАС и содержание АТФ, индуцирует апоптоз опухолевых клеток [197-199]. В исследовании использовали мышиные анти-IgG1 моноклональные антитела против белка H-Ras (sc-29, Santa Cruz) мышиного, крысиного и человеческого происхождения, характеризующиеся положительным ответом в цитоплазме опухолевых клеток. Иммуногистохимическое исследование показало, что до начала неоадъювантной медикаментозной терапии у 45 (45%) больных раком молочной железы была выявлена ​​экспрессия онкобелков H-Ras (табл. 5).

Для получения дополнительных данных о тесной взаимосвязи между уровнем экспрессии относительного количества H-Ras и интенсивностью экспрессии (IRS) H-Ras в исследуемых группах больных раком молочной железы, у которых до лечения был диагностирован рак молочной железы, коэффициент корреляции Спирмена был рассчитан (рис. 7). В результате корреляционного анализа выявлена ​​линейная зависимость между уровнем экспрессии относительного количества H-Ras и показателем иммунореактивности (IRS) H-Ras в клетках рака молочной железы (rs=0,99, p<0,01). Изучение экспрессии онкобелков H-Ras у больных люминальным типом А показало, что у больных экспрессия H-Ras была отрицательной и положительной только в 2 (6,9%) случаях.

Анализ экспрессии онкобелка H-Ras у пациентов с трижды негативным РМЖ показал, что экспрессия H-Ras была отрицательной у больных и положительной в 5 (26,3%) случаях. Сравнительный анализ статуса экспрессии онкобелков H-Ras у больных с различными иммуногистохимическими типами рака молочной железы показал, что положительная экспрессия H-Ras чаще встречалась у больных Her2neu-позитивным раком (р=0,002). Сравнительный анализ подгрупп также показал, что H-Ras-отрицательные пациенты во всех подгруппах, независимо от схемы неоадъювантной терапии, имели более высокие показатели безрецидивной выживаемости, чем H-Ras-положительные пациенты.

Проведенное иммуногистохимическое исследование показало, что до начала неоадъювантной медикаментозной терапии у 45,0% больных РМЖ была положительная экспрессия H-Ras. Сравнительный анализ статуса экспрессии H-Ras у больных с разными иммуногистохимическими типами рака молочной железы показал, что положительная экспрессия H-Ras достоверно чаще встречалась у больных с . Для изучения влияния иммуногистохимических маркеров рака молочной железы на уровень экспрессии онкобелков H-Ras был проведен корреляционный анализ между уровнем H-Ras до лечения и основными тканевыми иммуногистохимическими маркерами опухоли (ER, PR, Her2neu, Ki 67).

Сравнительный анализ в подгруппе больных, получавших неоадъювантную полихимиотерапию по схеме АЦ, показал, что достоверных различий между группой сравнения с отрицательной экспрессией H-Ras и группой исследования с положительной экспрессией H-Ras не выявлено. Таким образом, изучение результатов непосредственной эффективности, патоморфоза препарата и определение уровня экспрессии онкобелков H-Ras после неоадъювантного лечения показало, что положительная экспрессия онкобелков H-Ras у больных связана с худшим прогнозом течения заболевания. эффективность неоадъювантного лечения. медикаментозное лечение.

Роль семейства RAS в онкогенезе злокачественных

H-Ras при раке молочной железы

РМЖ и ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы

Первая стратегия направлена ​​на блокирование восходящей активации Ras на рецепторах клеточной поверхности для рецепторов эстрогена, Her2neu, EGFR и других тирозинкиназных рецепторов [165]. Максимально переносимая доза и рекомендуемая доза для исследований фазы II лонафарниба составляла: 250 мг/сут (125 мг два раза в сутки) непрерывно. Также было проведено рандомизированное контролируемое исследование арглабина при лечении 92 больных местнораспространенным раком молочной железы II-III стадии, одной группе из которых на фоне предоперационной лучевой терапии внутриопухолево вводили 2% раствор арглабина. из расчета 2 мг на 1 см 3 опухоли под контролем УЗИ, другим внутривенно вводили 2% раствор арглабина из расчета 5 мг/кг.

Характеристика клинического материала

Люминальный тип опухоли А выявлен у 27 больных, Her2neu-положительный люминальный В - у 6, нелюминальный Her2neu-положительный - у 8, трижды отрицательный - у 14 (табл. 3). В группе сравнения с отрицательной экспрессией H-Ras 23 пациента получали неоадъювантную химиотерапию по схеме АЦ (доксорубицин + циклофосфамид), 18 пациентов получали АХ + Арглабин и 14 пациентов получали монотерапию Арглабином (табл. 4). Люминальный тип опухоли А выявлен у 2 больных, люминальный В Her2neu-отрицательный - у 2, люминальный В Her2neu-положительный - у 7, нелюминальный Her2neu положительный - у 29, тройной отрицательный - у 5.

Дизайн исследования

Арглабин в монорежиме по схеме АС (адриабластин (доксорубицин) 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла), всего 4 курса. Химиотерапия по схеме АЦ + Арглабин доцетаксел в монорежиме 100 мг/м внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного курса, всего 4 курса. При гиперэкспрессии Her2neu помимо химиотерапии назначают таргетную терапию трастузумабом 8 мг/кг внутривенно в 1 инъекцию и далее по 6 мг/кг каждые 21 день - всего 18 инъекций.

Исследование морфологических образцов рака молочной железы

Для отрицательного контроля первичное антитело против H-Ras заменяли буфером (PBS) или неиммунным анти-Ig G1.

Характеристика лекарственных препаратов для неоадьювантной

Оценка непосредственной эффективности неоадьвантной терапии

Оценка лекарственного патоморфоза опухоли

Оценка безрецидивной выживаемости

Построение прогностической модели безрецидивной

Статистическая обработка полученных данных

Для расчетов и регистрации статистического материала использовали персональный компьютер и пакет приложений SPSS Statistica 10, а также табличный процессор Excel из пакета офисных программ Microsoft Office 2010.

Экспрессия H-Ras онкобелков у пациентов раком молочной

При анализе статуса экспрессии онкобелков H-Ras у больных Her2neu с положительным люминальным раком молочной железы типа В экспрессия была обнаружена у 7 пациентов и отсутствовала у 6 пациентов. Положительная экспрессия H-Ras у Her2neu положительных пациентов нелюминального типа составила 29 случаев (78,4%), тогда как отрицательная экспрессия H-Ras наблюдалась у 8 пациентов (21,6%) соответственно. Отрицательная экспрессия H-Ras статистически значимо преобладала у пациентов с тройным негативным типом (критерий Манна-Уитни U = 5,49) при р = 0,01 (рис. 11).

Связь иммуногистохимических маркеров РМЖ с уровнем

Изучение влияния эстрогеновых рецепторов на экспрессию H-Ras показало слабую обратную статистически незначимую корреляцию между этими показателями (rs=-0,13, p=0,15) (рис. 12). Изучение влияния рецепторов прогестерона на экспрессию онкобелков H-Ras также показало наличие слабой обратной статистически незначимой корреляции между этими показателями (rs=-0,15, p=0,12) (рис. 13). Изучение связи между экспрессией H-Ras и Her2neu до лечения выявило сильную статистически значимую связь (Rs=0,89), p=0,001 (Фигура 14).

Исследование экспрессии Ki-67 до лечения H-Ras и высокого индекса пролиферации Ki-67 (более 20%) показало сильную статистически значимую связь (Rs=0,70), p=0,001 (фигура 15). Не было статистически значимой связи между тройным негативным раком молочной железы (отрицательная экспрессия ER, PR, Her2neu) и положительной экспрессией H-Ras (rs=0,27, p=0,08), p>0,05 (рис. 16). Проведенный корреляционный анализ показал, что высокий уровень экспрессии онкобелка H-Ras наиболее характерен для опухолей молочной железы с положительными рецепторами Her2neu и высоким индексом пролиферативной активности Ki-67.

Непосредственные результаты неоадьювантной терапии рака

Изучение непосредственной эффективности неоадъювантного медикаментозного лечения в основной группе больных с положительной экспрессией H-Ras показало, что общий показатель эффекта составил 57,7%, стабилизация процесса - 26,6%, прогрессирование заболевания - 15,7%. Сравнительный анализ прямых показателей эффективности между группами сравнения и исследуемой группой показал, что частота общего эффекта была достоверно выше в группе сравнения с отрицательной экспрессией H-Ras: критерий Манна-Уитни = 4,71 при р = 0,03 (рис. 19). ) , а прогрессирование заболевания достоверно чаще регистрировалось в основной группе по U-критерию Манна-Уитни =4,2 при р=0,04 и точному критерию Фишера (табл. 10). Различий в частоте общего эффекта между контрольной группой с отрицательной экспрессией H-Ras и основной группой с положительной экспрессией H-Ras за счет неоадъювантной терапии по схеме АЦ + Арглабин не было: U-критерий Манна-Уитни = 0,69. при р = 0,48 (таблица 12, рисунок 20).

Сравнительный анализ показал, что непосредственные результаты неоадъювантной медикаментозной терапии арглабином были лучше в группе сравнения с отрицательной экспрессией H-Ras (таблица 13, рисунок 21). Таким образом, сравнительный анализ непосредственных результатов неоадъювантной терапии по схеме Арглабина показал, что частота общего эффекта была более эффективной у больных группы сравнения без экспрессии H-Ras: U-критерий Манна-Уитни =2,00 при р= 0,04 (рис. 22). Анализ патоморфоза препарата показал, что в исследуемой группе у 86,7% больных имел место выраженный патоморфоз III-IV степени, а у 13,3% - легкий патоморфоз I-II степени.

Сравнительный анализ особенностей патоморфоза препарата показал, что в основной группе достоверно чаще развивался выраженный патоморфоз III-IV степени, в то время как в контрольной группе чаще развивался слабый патоморфоз I-II степени. U-критерий Манна-Уитни = 13,15; p = 0,0003) (рис. 22).

Влияние экспрессии H-Ras на показатели безрецидивной

В группе больных с отрицательной экспрессией H-Ras, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме АЦ + Арглабин, этот показатель составил месяцы (рис. 25). В группе больных с отрицательной экспрессией онкобелков H-Ras, получавших неоадъювантную терапию препаратом Арглабин, медиана безрецидивной выживаемости составила 25,4±1,0 мес (рис. 26). Сравнительный анализ подгрупп у больных с отрицательной экспрессией онкобелков H-Ras показал статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости в подгруппах, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме АЦ и АС + Арглабин по сравнению с монотерапией Арглабином: Kruskal-Wallis = 12,56 в р = 0,001 (таблица 16, рисунок 27).

Безрецидивная выживаемость в основной группе больных РМЖ с положительной экспрессией H-Ras, получавших неоадъювантную медикаментозную терапию, составила 16,0 ± 1,0 мес (рис. 28). Изучение безрецидивной выживаемости в группе больных с положительной экспрессией H-Ras, получавших неоадъювантную терапию по схеме АС, показало, что медиана составила 13,5 ± 1,1 мес (рис. 29). В группе больных с положительной экспрессией H-Ras, получавших неоадъювантную химиотерапию по схеме АЦ + Арглабин, этот показатель составил 16,35 ± 1,2 мес (рис. 30).

В группе больных с положительной экспрессией H-Ras, получавших неоадъювантную терапию препаратом Арглабин, безрецидивная выживаемость составила 16,5±1,1 мес соответственно (рис. 31). Сравнительный анализ подгрупп у пациентов с положительной экспрессией H-Ras показал, что в подгруппах пациентов, получавших Арглабин и АЦ + Арглабин, наблюдалось статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости по сравнению с подгруппой АЦ: Kruskal-Wallis = 10,96 в р = 0,004 (табл. 17, рис. 32). Сравнительный анализ показал, что у пациенток с H-Ras-отрицательным раком молочной железы безрецидивная выживаемость была статистически выше p=0,001 по данным логарифмического рангового теста (рис. 33).

Таким образом, исследование показало, что уровень экспрессии H-Ras зависит от наличия высокого индекса пролиферации Ki-67 у тканевого маркера опухоли HER-2new.

Анализ прогнозирования безрецидивной выживаемости на

Как видно из формулы (1) и таблицы 20, возраст, H-Ras до лечения и Her2/neu коррелируют, а значит, по мере увеличения этих показателей срок до развития прогрессирования уменьшается. Перед неоадъювантной медикаментозной терапией определяли экспрессию онкопротеина H-Ras и в зависимости от ее уровня пациенты были разделены на 2 группы лечения: сравнение (без экспрессии H-Ras) и исследование (с положительной экспрессией в зависимости от H-варианта). Кроме того, в опухолях молочной железы может не быть прямого мутационного пути для активации Ras; при этом его активация происходит по другим сигнальным путям, при этом положительная экспрессия H-Ras регистрируется в диапазоне от 20 до 50% случаев [138. , п.

Изучение экспрессии онкобелков H-Ras у больных люминальным типом А показало, что у 93,1% больных экспрессия H-Ras была отрицательной, аналогичные результаты были получены у больных тройным негативным типом рака молочной железы, этот показатель был соответственно 73,7 %. Изучение влияния негативной экспрессии ER, PR, Her2neu (тройной негативный рак) на экспрессию H-Ras показало, что его экспрессия не зависела от отсутствия в опухоли молочной железы тканевых маркеров ER, PR, Her2neu, корреляция была слабой и статистически недостоверной (p>0,05). Коэффициент детерминации данной прогностической модели составляет R2=0,56, следовательно, прогностическая способность данного метода при наличии 2-х параметров у одного пациента (экспрессия онкобелков H-Ras и рецепторов Her2neu) статистически обоснована.

Ақпарат көздері

СӘЙКЕС КЕЛЕТІН ҚҰЖАТТАР

Введение В статье выявляется основная роль коммуникативных лексических упражнений для развития продуктивности речи студентов, обучающихся по направлении «Туризм».. Авторы осуществляют