Синтез, строение и свойства гидразидов β-аминопропановой кислоты и их производных

УДК

547.(304.6+551.43+556.93+822.3+867.4)

На правах рукописи

БЕРИЛЛО ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

Синтез, строение и свойства гидразидов β-аминопропановой кислоты и их производных

Автореферат

на соискание академической степени доктор философии (Ph.D.) по специальности

«органометаллическая химия, катализ и химия растений»

Республика Казахстан Алматы, 2010

Работа выполнена в Казахском национальном университете им. аль-Фараби

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Ахмедова Ш.С.;

кандидат химических наук, доцент Турмуханова М.Ж.;

доктор философии (Ph.D.), профессор Галаев И.Ю.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Джиембаев Б.Ж.;

доктор химических наук, доцент Калугин С.Н.

Защита диссертации состоится «1» июня 2010 г. в 15 часов на заседании Государственной аттестационной комиссии КазНУ им. аль-Фараби по адресу:

050012, г. Алматы, ул. Карасай батыра, 95^а, химический факультет, ЗЗУС

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке КазНУ им.

аль-Фараби

Автореферат разослан «17» мая 2010 г.

Секретарь ГАК,

к.х.н. преподаватель Умбетова А.К.

ВВЕДЕНИЕ

Общая характеристика работы. Настоящая работа посвящена комплексному исследованию в области синтеза потенциально биологически активных веществ на основе гидразидов и нитрилов α-( и β-)-аминопропановых кислот, установлению закономерностей их гетероциклизации и изучению биологической активности новых производных гидразидов и нитрилов α-( и β-)- аминокислот.

Актуальность темы исследования. К числу приоритетных направлений современной химической науки относится поиск новых эффективных практически полезных веществ и материалов, в частности, биологически активных соединений.

Настоящая работа является продолжением систематических исследований, проводимых на кафедре органической химии и химии природных соединений КазНУ имени аль-Фараби по синтезу новых потенциально биологически активных соединений на основе гидразидов и нитрилов α- (и β-)амино- пропановых кислот гетероциклического и алифатического рядов, изучению их реакционной способности, выявлению связи между химическим строением и биологической активностью.

Многочисленные исследования в области химии азотсодержащих гетероциклов обусловлены высокой биологической активностью соединений этого ряда. Одним из перспективных направлений химии азотистых гетероциклов является синтез и исследование превращений пиперидиновых, триазольных, тиадиазольных циклов. Эффективные обезболивающие препараты, спазмолитики, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, холинолитики, туберкулостатические препараты – вот далеко не полный перечень фармакологической активности соединений гетероциклического ряда. Не менее важным является поиск и создание новых эффективных и экологически безопасных химических средств защиты и регуляторов роста растений.

В ряду функциональных производных азот- и кислородсодержащих органических соединений, как основных синтонов для синтеза практически полезных веществ и материалов, можно выделить гидразиды карбоновых кислот, аминонитрилы и производные азотистых гетероциклов ввиду их высокой реакционной способности, обусловливающей возможность функционализации. Так, нитрилы α-аминопропановых кислот представляют значительный теоретический и практический интерес как ценные ключевые полупродуктами в синтезе физиологически активных α-аминокислот и амидов α-аминокислот.

Следует отметить, что пиперидиновый и морфолиновый циклы являются важными структурными элементами природных биологически активных соединений, в частности, алкалоидов. Исследования в этом направлении ведутся во всех крупнейших мировых научных центрах, в том числе в Российской Федерации и в Республике Казахстан.

Все вышеизложенное предопределяет приоритетность и актуальность решения проблем поиска и создания функционально замещенных производных гидразидов и нитрилов α-( и β-)-аминопропановых кислот, дальнейшая химическая модификация которых приводит к конструированию новых реакционных синтонов для целенаправленного синтеза практически полезных веществ - биологически активных соединений, эффективных экстрагентов редких элементов, антикоррозионных средств, пестицидов и регуляторов роста растений. Диапазон практически полезных свойств в этом ряду неограничен, в связи с этим разработка методов синтеза реакционноспособных соединений на основе гидразидов и нитрилов α-( и β-)аминопропановых кислот представляет теоретический и практический интерес.

Степень разработанности проблемы. В ближнем зарубежье по аналогичному направлению работают МГУ им. М.В. Ломоносова, Российский университет дружбы народов, Институт органической химии РАН, НИИ

«Олефин» (Баку), ПО «Латвбиофарм», кафедры органической химии ведущих вузов СНГ. Успехи химии гидразина и его производных обобщены в монографиях и обзорных статьях А.П. Грекова (1966), В.Э. Коллы (1976), И.С.

Бердинского (1976), Б.И. Бузыкина и Ю.П. Китаева (1977), В.О. Козьминых (1993), И.И. Семиной (2002).

Это направление развито в большинстве стран дальнего зарубежья, имеющих развитую нефтеперерабатывающую, химическую и химико- фармацевтическую промышленность (США, Япония, Германия, Индия, Китай и др.).

Аналогичные исследования проводятся в АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»

(академик АН РК, лауреат Государственной премии РК К.Д. Пралиев, д.х.н.

К.Б. Ержанов, д.х.н. Н.Б. Курманкулов), в Институте органического синтеза и углехимии МОН РК (академик АН РК, д.х.н. А.М. Газалиев, д.х.н. О.А.

Нуркенов). Тем не менее, этот класс органических соединений остается перспективным источником для синтеза новых биологически активных соединений разнообразного строения и широкого спектра действия. Создание новых структур путем введения различных функциональных групп является актуальным и в настоящее время.

Метрологическое обеспечение и научно-технический уровень научно- исследовательской работы. В научных исследованиях применялись элементный анализ, вискозиметрия, электрон-просвечивающая микроскопия, электронная микроскопия, конфокальная лазер-сканирующая микроскопия, ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия.

ИК-спектры синтезированных соединений записаны на спектрометре Specord 75 IR в тонком слое, в таблетках КВr, в вазелиновом масле, в растворах хлороформа и четыреххлористого углерода. Спектры ПМР записаны на спектрометре Bruker DRX400 с рабочей частотой 400 МГц при температуре 25˚С. Внутренний стандарт ГМДС, растворители СD3ОD, ДМСО-d6, СDCl3

химические сдвиги протонов выражены в шкале δ, м.д. Масс-cпектры записаны на хроматографе фирмы Agilent 6890N с масс-спектрометрическим детектором Agilent 5973N, спектрометре +TOF MS (QStar Pulsar). УФ-спектры записаны на

спектрофотометре Shimadzu UV-1600 PC double beam spectrophotometer, Япония. Тонкослойная хроматография исследуемых соединений и контроль за ходом реакции проведены на пластинках Silufol UV-254, проявление парами йода.

Исследование структуры криогелей и гидрогелей полученных самоструктурированием FmocPhePhe, было осуществлено на: просвечивающем электронном микроскопе JEOL 1230 transmission microscope; конфокальном лазер-сканирующем микроскопе Zeiss LSM 510 META microscope;

сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM-5000LV.

Целью диссертационного исследования является синтез новых эффективных потенциально биологически активных соединений на базе производных гидразидов β-аминопропановых кислот и нитрилов α- аминопропановых кислот, создание перспективных препаратов пролонгированного действия путем их иммобилизации на полимерную матрицу, установление строения новых соединений и изучение их реакционной способности.

В рамках поставленной цели решались следующие основные задачи:

- синтезировать гидразиды β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и нитрилы α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты, установить строение, обосновать целесообразность их использования в качестве синтонов для последующей функционализации и получения на их основе потенциально биологически активные вещества;

- определить структуру и реакционную способность продуктов гетеро- циклизации тиосемикарбазидов и солей 2-[α-метил-β-(N-пиперидил)- пропаноил]-гидразинкарбодитиоата;

- установить природу конъюгата гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)- пропановой кислоты с полиакриловой кислотой;

- установить закономерности образования боронатных комплексов c α- метил-β-(N-пиперидил)пропангидроксамовой кислотой и (3,4-дигидрокси- бензилиден)гидразидом α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты;

- изучить кинетику десорбции (3-метокси-4-гидроксибензилиден)гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты из гидрогеля и криогеля (FmocPhePhe), полученных путем самосборки;

- по результатам биологических испытаний новых синтезированных соединений выявить закономерности связи структура – активность - токсичность.

Объектами исследования являются гидразиды β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты, нитрилы α-[N-пиперидил- (и N-

морфолил-)]пропановой кислоты и их производные.

Предмет исследования - структурные особенности, реакционная способность и биологическая активность новых функциональных производных гидразидов β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и нитрилов α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

- получены гидразиды β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и нитрилы α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и установлено их строение;

- синтезированы новые производные гидразидов β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и нитрилов α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты и установлено их строение;

- получены новые бисгетероциклические системы, содержащие фрагменты пиперидина, тиадиазола и триазолтиона;

- изучен процесс самоорганизации FmocPhePhe в криоусловиях;

- изучена десорбция 3-метокси-4-гидроксибензилиденгидразида α-метил-β- (N-пиперидил)пропановой кислотой из гидрогелей и криогелей FmocPhePhe;

- изучен процесс комплексообразования боронатсодержащего сополимера с 3,4-дигидроксибензилиденгидразидом α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты и α-метил-β-(N-пиперидил)пропангидроксамовой кислотой;

- получены новые данные о биологической активности и токсичности синтезированных соединений, необходимые для изучения связи «строение- биологическая активность».

Теоретическая значимость. Теоретические сведения, полученные при изучении влияния структурных особенностей новых производных гидразидов

β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]-пропановой кислоты и нитрилов α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты на активность и

практические полезные свойства, могут быть использованы для проведения дальнейших фундаментальных исследований в области химии азот- и серу- содержащих моно- и полифункционально замещенных производных гидразидов и нитрилов кислот алифатического, ароматического и гетероциклического рядов.

Практическая ценность работы. На основании данных предварительного скрининга синтезированных соединений выявлены перспективные вещества, проявляющие антибактериальную, спазмолитическую и анальгетическую активность. Гидразиды β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]-пропановой кислоты, нитрил 2-метил-2-N-пиперидил-пропановой кислоты и его амидоксим рекомендованы для проведения расширенных медико-биологических исследо- ваний на анальгезирующую и спазмолитическую активность.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Новые гидразиды β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]-пропановой кислоты и нитрилы α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты как ключевые полупродукты для синтеза потенциально биологически активных веществ.

2 Структурные особенности и свойства серии новых гидразонов – продуктов конденсации гидразидов α-метил-β-(N-пиперидил- и морфолил)- пропановой кислоты с ароматическими альдегидами и алифатическими кетонами - структурными аналогами противомикробных и антибактериальных средств.

3 Строение и свойства соединений, совмещающих фрагменты пиперидинового и триазольного циклов, на основе реакции гетероциклизации

фенилтиосемикарбазида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты и особенности его гетероциклизации.

4 Строение и свойства 2-амино-5-[α-метил-β-(N-пиперидил)этилен]-1,3,4- тиа (и окса)диазолов - продуктов внутримолекулярной циклизации тиосемикарбазида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты в кислой и щелочной среде, а также 3-[β-(N-морфолил)-этилен]-1,2,4-триазола как продукта циклизации тиосемикарбазида β-(N-морфолил)пропановой кислоты в щелочной среде.

5 Результаты исследований по десорбции 3-метокси-4-гидрокси- бензилиденгидразида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты из криогелей (нового продукта самосборки FmocPhePhe в криоусловиях) и гидрогелей FmocPhePhe.

6 Результаты изучения взаимодействия гидразида α-метил-β-(N- пиперидил)пропановой кислоты с полиакриловой кислотой методом вискозиметрии и процесса комплексообразования боронатсодержащего сополимера с 3,4-дигидроксибензилиденгидразидом α-метил-β-(N-пиперидил)- пропановой кислоты и α-метил-β-(N-пиперидил)пропангидроксамовой кислотой методом спектрофотометрии.

Связь с планами научных работ.

Диссертационная работа выполнена в рамках программ фундаментальных исследований КазНУ им. аль-Фараби по темам: «Целенаправленный синтез биологически активных и практически полезных полифункциональных алифатических и гетероциклических аминов на основе переработки нефти и минерального сырья РК» (№ гос. регистрации 0103РК00680), (2003-2005);

«Разработка методов синтеза новых эффективных биологически активных веществ и материалов на основе азот-, кислородсодержащих алифатических и гетероциклических соединений» (№ гос. регистрации 0103РК00680) (2006- 2008); «Создание фундаментальных основ химической модификации азотсодержащих соединений с целью получения перспективных материалов (ингибиторов коррозии металлов, экстрагентов для разделения и выделения благородных металлов, биологически активных соединений) на базе сырьевых ресурсов Казахстана» (№ гос. регистрации 0109РК00555) (2009-2011).

Личный вклад автора заключается в постановке задач и непосредственном участии в экспериментальных исследованиях на всех этапах выполнения диссертационной работы, анализе, обсуждении полученных результатов.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 59-ой и 60-ой Республиканских научно- практических конференциях молодых ученых и студентов по прикладным вопросам химии (Алматы, 2005 и 2006); Республиканской научно- практической конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане» (Алматы, 2007); III^th International work-shop

«Specialty polymers for environment protection bio-, nano-technology and medicine»

(Almaty, 2008); V-ом и VI-ом Международном Беремжановском съездах по химии и химической технологии (Алматы, 2007 и Караганда, 2008); III-ем

Международном конгрессе студентов и молодых ученых «Мир науки», посвященном 75-летию КазНУ им. аль-Фараби (Алматы, 2009). XVII-ой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Инновации. Интеллект. Культура» (Тюмень, 2009), Международных конференциях «Актуальные вопросы науки» (Болгария, 2010) и «Дни науки»

(Чехия, 2010).

Публикации. По материалам диссертации в специализированных журналах опубликовано 4 статьи и 12 тезисов докладов в сборниках международных и республиканских научно-практических конференций, получено 4 инновационных патента РК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения экспериментальных результатов, заключения и списка использованных источников из 225 наименований. Материал изложен на 184 страницах компьютерной верстки, содержит 38 рисунков, 20 таблиц и приложение.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Во введении аргументирована причина выбора темы диссертационной работы, а также описана актуальность, цель, задачи, научная новизна и практическая значимость работы.

Первая часть состоит из 4 разделов, в которых обобщены, систематизированы и проанализированы современные сведения по реакционной способности и биологической активности гидразидов, гидразонов, тиосемикарбазидов и их металлорганических комплексов.

Вторая часть cодержит методики синтеза новых соединений, и методы, используемые при изучении взаимодействия биологически активных веществ с полимерной матрицей.

В третьей части приведено обсуждение результатов получения и превращения гидразидов β-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]-пропановой кислоты и нитрилов α-[N-пиперидил- (и N-морфолил-)]пропановой кислоты как основных синтонов для получения бисгетероциклических систем, а также исследование иммобилизации биологически активных веществ на полимерную матрицу.

Синтез гидразидов β-N-аминопропановой кислоты и продуктов их конденсации с карбонильными соединениями

Гидразиды β-N-аминопропановых кислот (5-6, 10-11) получены из соответствующих сложных эфиров β-N-аминопропановых кислот (1-4, 7-9) по следующей схеме:

CH₂ C R

C O OR¹ H

N CH₂ C X

R C

O OR¹

+

N X

H

CH₂ C R

C O NHNH₂ H

N X

(1-4, 7-9) (5, 6, 10, 11)

X= CH₂, R= CH₃, R¹= C₄H₉ (4);

X= CHX= CH₂₂, R= H, R, R= H, R¹¹= C= C₂₄HH₅₉ (3); (2);

X= CH₂, R= CH₃, R¹= CH₃ (1); X= CH₂, R= CH₃ (5);

X= CH₂, R= H (6);

X= O, R= CH₃ (11);

X= O, R= H (10);

X= O, R= H, RX= O, R= H, R¹¹= CH= C₄H₃ (7); ₉ (8);

X= O, R= CH₃, R¹= CH₃ (9);

В ИК-спектре гидразида (5) наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний карбонильной С=О группы в области 1675 см^-1 и гидразидной группы в области 3422 - 3254 см^-1, что указывает на образование продукта конденсации (5).

В ПМР спектре гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (5) протоны пиперидинового кольца резонируют в виде мультиплета при δ 1.45, 1.62 и 2.4 м.д. Протоны при атомах углерода С^2,6 за счет влияния атома азота смещены в область более слабых полей и проявляются при δ 2.4 м.д., сигналы в более сильном поле при δ 1.45 м.д. и 1.62 м.д. принадлежат протонам С⁴ и С^3,5 атомов углерода пиперидинового фрагмента молекулы. Сигнал 3-х протонов метильной группы (-СН-CH₃) проявляется в виде дублета при δ 1.13 м.д., а сигнал протона (-СН-CH₃) проявляется в виде мультиплета в области δ 2.48 м.д.

Метиленовые протоны фрагмента N-CH₂ резонируют при δ 2.48-2.56 м.д.

(дублет), протоны первичной NH₂-группы гидразида наблюдаются в области δ 8.84 м.д. и наиболее слабопольное значение δ 10.92 м.д. принадлежит протону C(O)-NH-N< группы гидразида.

Таблица 1 - Химические сдвиги ¹Н и ¹³С ЯМР гидразида α-метил-β-[N- пиперидил- (и морфолил-)]пропановой кислоты (5, 11), (δ, м.д. внутренний стандарт ТМС), растворитель CD₃OD

Соединение (5) Соединение (11) Соединение (11)

13С δ, м.д ¹Н δ, м.д. ¹³С δ, м.д.

1С, С=О 1С, NCH₂ 2С, 2-CH₂ 3С, 3-CH2

1С, СН(СН3) 1С, СН(СН₃)

174.02 61.92 66.41 23.47 47.37 14.43

2H, NHNH₂ 2H, NCH₂ 4H, 2-CH₂ 4H, 2-ОCH2

1H, СН(СН3) 3Н, СН(СН₃)

- 2.60-2.44 2.32-2.29 3.71-3.65 2.78-2.74 1.14-1.16

1С, С=О 1С, NCH₂ 2С, 2-CH₂ 2С, 2-ОCH2

1С, СН(СН3) 1С, СН(СН₃)

175.74 34.2 25.82 54.27 62.21 14.86 Методом хромато-масс-спектрометрии доказаны индивидуальность и строение гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (5). В масс- спектре (5) наблюдается пик молекулярного иона с m/z = 185 (14%). В спектре имеется следующий набор осколочных ионов с m/z (%): 126 (0.8), 100 (1), 98 (100), 83 (0.5), 70 (8), 55 (2).

Гидразоны (12-35) синтезированы конденсацией гидразидов (5 и 11) с соответствующими ароматическими альдегидами.

В ИК-спектрах N-арилиденгидразонов α-метил-β-[N-пиперидил- и (морфолил-)]пропановой кислоты (12-35) наблюдаются полосы поглощения

валентных колебаний N-H группы в области 3190-3260 см^-1, карбонильной группы амидной группировки при 1645-1680 см^-1. Группа характеристических полос в диапазоне 1600-1440 см^-1 и 3000-3080 см^-1 отнесены к валентным колебаниям ароматического кольца. Морфолиновый фрагмент С-О-С в соединениях (24-35) характеризуется полосой поглощения при 1110-1120 см^-1.

N

X CH₂ C

CH₃

H C

O

NH N CH Ar Ar C

O H

- H₂O CH₂ C

CH₃

H C

O

NH NH₂ N

X

(12-35) X= CH₂ (5), (24-35); X= O (11), (12-23)

*HCl Ar=

N CH₃ H₃C

N

NO₂

OCH₃

OCH₃ OH

(12, 24)

(13, 25)

(14, 26)

(15, 27)

(16, 28) (17, 29)

(18, 30)

OH OH

OH OH OH OH

OH OH

OH

OCH₃ OH

(19, 31) (20, 32) (21, 33) (22, 34) (23, 35)

Таблица 2 - Химические сдвиги ЯМР – ¹Н соединений (16, 19-23) (δ, м.д.

внутренний стандарт ТМС), растворитель DMSO-d6

Соединение (16) Соединение (19) Соединение (20) Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д.

1H, CН=N 8.23 1H, CН=N 7.95 1H, CН=N 8.22

2H, NCH₂ 2.69-2.49 2H, NCH₂ 2.52-2.55 2H, NCH₂ 2.54-2.51 2.50-2.49 4H, 2-CH₂ 2.24-2.32 4H, 2-CH₂ 2.27, 2.38

2.13-2.06

4H, 2-CH₂ 2.27, 2.37 2.14-2.12 6H, 3-CH₂ 1.51-1.59 6H, 3-CH₂ 1.46-1.44

1.41-1.35

6H, 3-CH₂ 1.46 1.43 1.36-1.34 1H, СН(СН₃) 3.063 1H, СН(СН₃) 3.61 1H, СН(СН₃) 3.45-3.5 3Н, СН(СН₃) 1.01, 1.04 3Н, СН(СН₃) 1.04, 1.02 3Н, СН(СН₃) 1.00, 1.02 2H, 2,6-Ar-H 8.591 1H, 6-Ar-H 7.16-7.09 1H, 6-Ar-H 7.27-7.25 2H, 3,5-Ar-H 8.822 1H, 5-Ar-H 6.88-6.87 1H, 5-Ar-H 6.31-6.28 1H, NHN - 1H, 2-Ar-H 6.75-6.73 1H, 3-Ar-H 6.34-6.33

- - 1H, ОН 10.89 1H, ОН 10.93

Продолжение таблицы 2

- - - - 1Н, NHN 9.92

Соединение (21) Соединение (22) Соединение (23) Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д.

1H, CН=N 8.25 1H, NHN - 1H, CН=N 8.03

2H, NCH₂ 2.59-2.56 2H, NCH₂ 2.40 2.49 2H, NCH₂ 2.49-2.60 4H, 2-CH2 2.13-2.17

2.28-2.39

4H, 2-CH2 2.3-2.4 4H, 2-CH2 2.23-2.38 6H, 3-CH₂ 1.34-1.46 6H, 3-CH₂ 1.35-1.47 6H, 3-CH₂ 1.30-1.45 1H, СН(СН3) 3.55-3.53

3.42-3.37

1H, СН(СН3) 3.0 1H, СН(СН3) 3.65

3Н, СН(СН₃) 1.02,1.04 3Н, СН(СН₃) 1.03, 1.01 3Н, СН(СН₃) 0.99, 1.03 1H, 6-Ar-H 6.81 1H, 2-Ar-H 6.76 - 6.73 1H, 6-Ar-H 6.99 -7.02 1H, 5-Ar-H 6.91 1H, 3-Ar-H 6.37 - 6.34 1H, 5-Ar-H 6.78-6.81 1H, 4-Ar-H 6.71 1H, CН=N 8.18 - 8.12 1H, 2-Ar-H 7.21-7.25

1H, ОН 8.31 1H, ОН 9.82 1H, ОН 7.85

1Н, NHN 9.31 - - 3Н, ОСН₃ 3.80

Производные гидразонов (12-18) малорастворимы в воде, что ограничивает возможность их практического применения. С целью получения гидразонов, растворимых в воде, синтезирован ряд гидразонов α-метил-β-(N-морфолил)- пропановой кислоты (24-35).

Таблица 3 - Химические сдвиги ¹Н ЯМР соединений (32-35) (δ, м.д.

внутренний стандарт ГМДС), растворитель СDCl₃

Соединение (32) Соединение (34) Соединение (35) Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д.

1H, CН=N 8.14 1H, NHN - 1H, CН=N 8.15

2H, NCH₂ 2.58-2.56 2H, NCH₂ 2.41-2.49 2H, NCH₂ 2.57-2.58 2.50-2.49 4H, 2-CH₂ 2.3-2.5

2.18-2.17

4H, 2-CH₂ 2.31-2.18 4H, 2-CH₂ 2.17-2.21 2.3 2.44 4H, 2-О-CH₂ 3.55-3.48 4H, 2-ОCH₂ 3.54-3.49 4H, 2-ОCH₂ 3.48-3.6 1H, СН(СН₃) 3.32-3.34 1H, СН(СН₃) 2.56-2.59 1H, СН(СН₃) 2.94 3Н, СН(СН₃) 1.03,1.02 3Н, СН(СН₃) 1.04, 1.03 3Н, СН(СН₃) 1.00, 1.06

1H, 6-Ar-H 7.27-2.28 1H, 2-Ar-H 6.73-6.76 1H, 6-Ar-H 7.04 -7.02 1H, 5-Ar-H 6.28-6.27 1H, 3-Ar-H 6.37-6.35 1H, 5-Ar-H 6.78-6.79

1H, 2-Ar-H 6.33-6.31 1H, CН=N - 1H, 2-Ar-H 7.25-7.19

1H, ОН 9.92 1H, ОН 9.43 1H, ОН 7.94

- - - - 3Н, ОСН₃ 3.77

Для сравнения реакционной способности различных карбонильных соединений в реакции конденсации с гидразидной группой проведена реакция взаимодействия гидразидов (5, 11) с ацетоном, циклогексаноном, 1,2,5-три- метилпиперидин-4-оном, кротоновым альдегидом и N-формилпиперазином.

Кроме того, реакция конденсации позволяет получить новые соединения, совмещающие в одной молекуле фармакофорные группы: пиперидиновый (морфолиновый) и алкильные, алкенильные фрагменты, 2,5-диметилпипериди- новый, пиперазиновый циклы:

N

X CH₂ C

CH₃ H

C O

NH N R₁R₂

- H₂O CH₂ C

CH3

H C

O

NH NH₂ N

X

(36 - 42) R₁R₂C O

X= CH₂ (5, 37, 39, 41, 42); O (11, 36, 38, 40) (5, 11)

N CH₃ H₃C

CH₃ R₁R₂= C

CH₃

CH₃

(36) (37, 38) (39, 40)

NH N

H₃C CH

(41) (42)

Гидразид α-метил-β-(N-морфолил)пропановой кислоты (11) взаимодейству- ет с ацетоном при (-5–0)˚С, в то время как реакция конденсации с циклогексаноном и 1,2,5-триметилпиперидин-4-оном проходит только при нагревании реагентов до 85˚С, что связано со стерическими препятствиями, создаваемыми объемными радикалами.

Строение полученных соединений установлено с использованием данных физико-химических методов анализа.

В ИК-спектрах гидразонов (36-42) имеются характерные полосы поглощения амидной группы в интервале 3100-3300 и 1665-1670 см^-1, связи C=N в области 1630-1645 см^-1.

Строение гидразида N¹-(бут-2-енилиден)-α-метил-β-(N-пиперидил)пропа- новой кислоты (41) было доказано методом масс-спектрометрии. Пик с m/z 237 (1%) соответствует молекулярному иону гидразида N¹-(бут-2-енилиден)-α- метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (41). В масс-спектре наблюдаются пики фрагментных ионов с m/z (%): 222(7), 168(1.5), 154 (1.5), 125 (8.5), 110(4.5), 98(100), 84(6), 69(5), 55(6), 41(6.5).

Синтез тиосемикарбазидов β-аминопропановой кислоты и их циклических производных

Известно, что присутствие серы в молекулах органических соединений предопределяют их высокую физиологическую активность и относительно низкую токсичность. С целью получения новых потенциально биологически активных серосодержащих производных был осуществлен синтез тиосемикарбазидов β-аминопропановой кислоты (43-45) при взаимодействии гидразидов (5, 10, 11) с роданидом калия.

В ИК-спектре тиосемикарбазидов β-аминопропановой кислоты (43-45) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний NH2-группы в области 3305-3350 см^-1 и 3169-3252 cм^-1, характерные для NH группы. В области 1700 см^-1 и 1270 см^-1 наблюдаются полосы поглощения соответственно карбонильных и тионных групп.

Тиосемикарбазид α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (43) охарактеризован на основании данных масс-спектрометрии. В масс-спектре соединения (43) наблюдается пик молекулярного иона с m/z = 244 (1%). В масс- спектре имеется следующий набор осколочных ионов с m/z (%): 217 (1.0), 194 (2.0), 185 (5.5), 169 (5.5), 141 (1.0), 126 (3.5), 99 (7.0), 98 (100), 96 (2.0), 95 (3.5), 84 (8.0), 70 (7.0), 68 (4.3), 55 (12), 53 (3.5).

KCNS, H⁺

N

X CH₂ C

R H

C O

NH NH C NH₂ S (43-45)

N

X CH₂ C

R H

C O

NH NH2

(5, 10, 11)

(46-48) N

X CH2 C

R H

C N N

S C

NH H

N

X CH₂ C

R H

C N N

S C

NH₂

H₂SO₄

(43), (46) R= CH3, X=CH2; (44), (47) R= CH3, X= O;

(45), (48) R= H, X= O.

N CH₂ C CH3

H C

N N S C

NH

CH₂ COOC₂H₅ (49)

N CH2 C CH3

H C

N N S C

N CH

Ar

BrCH₂COOC₂H₅

Изучение гетероциклизации тиосемикарбазидов (43, 45) показало, что структура образующихся веществ зависит от условий проведения процесса. В зависимости от условий опыта происходит образование пятичленных гетероциклов – 2-амино-1,3,4-тиадиазола (46), 2-амино-1,3,4-оксадиазола (51) или 1,2,4-триазол-5-тиона (50). 2-Амино-5-[α-метил-β-(N-пиперидил)-этилен]- 1,3,4-тиадиазол (46) образуется в результате циклизации тиосемикарбазида α- метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (43) в присутствии серной кислоты при нагревании до 150⁰С.

В результате алкилирования соединения (46) этиловым эфиром бромуксусной кислоты образуется соответствующее производное (49), охарактеризованное на основании ИК-спектрометрии.

При проведении циклизации соединения (45) в щелочной среде образуется производное 1,2,4-триазол-5-тиона (50), в то время как циклизация в аналогичных условиях в присутствии йода приводит к получению 2-амино-5- [α-метил-β-(N-пиперидил)-этилен]-1,3,4-оксадиазола (51).

В ИК-спектре 3-[β-(N-морфолил)этилен]-1,2,4-триазола (50) полосы поглощения при 3398, 3379, 3153 и 3145 см^-1 обусловлены валентными

колебаниями вторичной аминогруппы, а полосы поглощения в области 1593, 1519, 1490, 1408, 1250, 1033 и 850 см^-1 характерны для колебаний связей в триазольном кольце.

N

X CH₂ C

R H

C O

NH NH C NH₂ S (43, 45)

N CH2 C CH3

H C

N N O C

NH₂

N CH₂ C CH3

H C

N N O C

NH (51) H

N

O CH₂ CH₂ C N N

N C S H

H N

O CH₂ CH₂ C NH N

N C

SH

NaOH

(50)

NaOH I₂/KI

Полоса поглощения с волновым числом 1637 см^-1 соответствует колебаниям С=N группы, а полоса поглощения при 1122 см^-1 относится к валентным колебаниям группы C-О-С морфолинового цикла.

Строение соединений (43, 44, 46) установлено, исходя из анализа спектров ПМР (таблица 4).

Таблица 4 - Химические сдвиги ЯМР – ¹Н соединений (43, 44, 46, 51, 52, 53) (δ, м.д.), растворитель DMSO-d6

Соединение (43) Соединение (44) Соединение (46) Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д.

1H, NHN - 2H, NH₂ 6.93 2H, NCH₂ 3.0

2H, NCH2 3.11-3.13 2H, NCH2 2.5 4H, 2-CH2 2.3-2.5 4H, 2-CH2 2.09-3.07 4H, 2-CH2 2.39-2.47 6H, 3-CH2 1.4-1.6 6H, 3-CH2 1.6-1.9 4H, 2-ОCH2 3.55-3.61 1H, СН(СН3) 3.14-3.23 1H, СН(СН3) 2.96-3.04 1H, СН(СН3) 3.21 3Н, СН(СН3) 1.28, 1.3

3Н, СН(СН₃) 1.23 3Н, СН(СН₃) 1.25 1H, NH₂ 6.23

- - - - 1H, C=NH 7.31

Соединение (51) Соединение (52) Соединение (53) Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д. Протоны δ, м.д.

1H, NH₂ 7.05 2H, NCH₂ 2.36-2.41 2H, NCH₂ 2.64-2.73 2H, NCH₂ 2.5 4H, 2-CH₂ 2.13-2.20 4H, 2-CH₂ 2.4-2.51 4H, 2-CH2 1.55-1.9 6H, 3-CH2 1.31-1.4 6H, 3-CH2 1.54-1.78 6H, 3-CH2 1.35-1.45 1H, СН(СН3) 2.66-2.72 1H, СН(СН3) 2.85 1H, СН(СН3) 2.92-2.96 3Н, СН(СН3) 1.11, 1.13 3Н, СН(СН3) 1.25 3Н, СН(СН3) 1.25,1.27 2H, 2.6-Ar-H 7.54-7.57 2H, 2.6-Ar-H 7.87-7.9

1H, C=NH 8.82 2H, 3.5-Ar-H H, 2.6-Ar-H

7.37-7.36 7.33

2H, 3.5-Ar-H H, 2.6-Ar-H

7.62-7.67 7.52-7.56

Соединение (50) в кристаллическом состоянии находится как в тиольной, так и в тионной таутомерной форме, о чем свидетельствует данные ИК- спектроскопии. Полосы поглощения в области 2718, 2658 и 2609 см^-1 соответствуют тиольной группе (S-H). Полосы поглощения в области 1680-1640 см^-1 указывают на наличие связи C=N.

С целью расширения ассортимента потенциально биологически активных соединений, содержащих различные фармакофорные группы, проведена реакция гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)-пропановой кислоты (5) с фенил- изотиоцианатом и бензоилизотиоцианатом:

(5) CH₂ C

CH₃ C

O NHNH₂ H

N

RCNS

CH₂ C CH₃

C N N H

N R N C SH

(52, 53) CH₂ C

CH₃ C

N N H

N R N C S

H (B)

(A)

R= C₆H₅ (52, 54); COC₆H₅ (53)

CH₂ C CH₃

C N N H

N

R

C SCH₂COOC₂H₅ N

BrCH₂COOC₂H₅

(54)

Строение соединений (51, 52, 53) установлено на основании анализа данных спектров ПМР (таблица 4).

В ИК-спектре соединения (52) наблюдаются характеристические полосы поглощения валентных колебаний тиольной группы в области 2700-2500 см^-1, плоскостных деформационных колебаний C-S-H в области 965-885 см^-1. В спектре присутствуют также две полосы поглощения при 1285 и 1319 см^-1, характерные для деформационных колебаний тионной группы 1,2,4-триазол-5- тиона. Отсутствие полосы поглощения карбонильной группы в области 1675 см^-1 и полос поглощения вторичной аминогруппы NH в области 3220, 3160, 3120 см^-1, свидетельствует о циклизации промежуточно образующегося фенилтиосемикарбазида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты в 3-[α- метил-β-(N-пиперидил)этилен]-4-фенил-1,2,4-триазол-5-тион (52). Полосы поглощения в области 3040, 1592-1450, 697 см^-1 относятся к валентным колебаниям ароматического фрагмента.

3-[α-Метил-β-(N-пиперидил)-этилен]-4-бензоил-1,2,4-триазол-5-тион (53) охарактеризован на основании данных ИК- и ПМР-спектроскопии (таблица 4).

При алкилировании 3-[α-метил-β-(N-пиперидил)этилен]-4-фенил-1,2,4- триазол-5-тиона (52) этиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната калия синтезирован этиловый эфир 3-[α-метил-β-(N-пиперидил)- этилен]-4-фенил-1,2,4-триазол-5-тиоуксусной кислоты (54).

В ИК-спектре соединения (54) отсутствует полоса поглощения тиольной группы в области 2500 см^-1 и наблюдается характерная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1732 см^-1 и полоса поглощения эфирной С-О-С группы с волновым числом 1120 см^-1.

С целью синтеза потенциально биологически активных серосодержащих соединений исследовано взаимодействие гидразидов (5, 11) с сероуглеродом в щелочной среде.

CH₂ C CH₃ H

C O

NH NH₂ N

X CH₂ C

CH₃ H

C O

N N C H H

S SH N

CS₂ X KOH

X= CH₂ (5, 55 ), O (11, 56) CH₂ C

CH₃ C

N N H

N NH₂

C SH N

(57) (58)

CH₂ C CH₃

H C O

N N C H H

S S N

H₂C OOC

H (55, 56) (5, 11)

N₂H₄*H₂O

ClCH₂COOH

Установлено, что в результате реакции взаимодействия 2-[α-метил-β-(N- пиперидил)-пропаноил]-гидразинкарбодитиоата калия (55) с гидразингидратом при комнатной температуре происходит его гетероциклизация с образованием 4-амино-3-[α-метил-β-(N-пиперидил)-этилен]-1,2,4-триазол-5-тиона (57).

В ИК-спектре 2-[α-метил-β-(N-пиперидил- и N-морфолил)-пропаноил]- гидразинкарбодитиоата калия (55, 56) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний NH групп в области 3238 cм^-1 и 3128 cм^-1, С=O группы в области 1696 cм^-1 и полоса поглощения S-H группы в области 2649-2513 см^-1.

При алкилировании соединения (55) хлоруксусной кислотой образуется соответствующее производное типа цвиттер иона (58), строение которого идентифицировано на основании ИК спектрометрии.

Некоторые превращения гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)- пропановой кислоты (5)

Наличие подвижного атома водорода в молекуле гидразида (5) позволило провести его ацилирование хлористым бензоилом и N-(хлорформил)- морфолином по NH₂-группе в среде хлороформа в присутствии поташа в течение 6 часов.

В ИК-спектре соединения (59) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний амидного характера при 3251 и 3210 см^-1 и полосы поглощения карбонильных групп в области 1706-1675 см^-1. Группа характеристических полос в области 3045 и 3007 см^-1, а также 1599-1454 см^-1 относятся к валентным колебаниям ароматического кольца.

Строение производных гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)-пропановой кислоты (59, 60, 62) доказано на основании данных ПМР-спектроскопии (таблица 5).

При взаимодействии гидразида α-метил-β-(N-пиперидил)пропановой кислоты (5) с гексаметилендиизоцианатом в среде этанола при нагревании в течение 5 часов образуется соответствующий 1,6-бис-{[α-метил-β-(N- пиперидил)-пропаноил]семикарбазид}-гексан (61).